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【35under35】陈锦超医生：肾细胞癌罕见亚型-集合管癌的临床与基础探索

2023年08月21日

作者：陈锦超

医院：中国科学院大学附属肿瘤医院

陈锦超

副主任医师

浙江省肿瘤医院泌尿外科
浙江省医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
浙江省医学会泌尿外科分会青年委员
浙江省抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会青年委员
浙江省医师协会泌尿系统肿瘤专业委员会微创学组委员
浙江省数理医学学会泌尿肿瘤专委会委员
浙江省泌尿肿瘤微创外科联盟秘书
“最强挑战”前列腺癌诊治论坛全国总冠军
中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会MDT卓越医师
主要从事泌尿系统肿瘤的诊治及精准治疗，包括肾癌发生发展的分子机制研究。第一作者或通讯作者发表SCI论文10余篇，包括Cell death & disease、Journal of Medical Genetics、Urology、Urologic Oncology、Urologia Internationalis等。
主持、参与多项国家级、省厅级课题。
作为PI参与多项国际/国内多中心临床试验。

肾集合管癌（CDC）也称为Bellini癌，是一种高度侵袭性恶性肿瘤，占肾细胞癌的1-2%¹。CDC好发病于中青年男性，男女比约为2:1，中位年龄通常为55岁7。70%的CDC患者初诊即可出现淋巴结或远处转移，疾病进展迅速，目前仍缺乏具有明确疗效的治疗方式，中位生存时间仅有2年^2-4（图一）。

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图一 (A)所有CDC患者的总体生存的Kaplan Meier曲线。(B和C)无远处转移和有远处转移患者的总体生存的Kaplan Meier曲线。

CDC患者的症状常见的症状包括腰痛、血尿等，其发生率较高，既往研究报道CDC症状发生比例约65.4-73%^5,6。我们的多中心研究发现有症状的患者占74.3%，显著高于肾透明细胞癌患者，后者一般由体检发现，往往没有明显症状^4,7。这可能与CDC高的侵袭性相关，发现时往往分期偏晚。CDC患者血尿发生率高，Tokuda等报道CDC患者血尿发生率为37.0%，可能与CDC发生于远端肾单位，一般成浸润性内生性生长，易累犯肾盂集合系统相关⁸。

CDC临床诊断较为困难，主要依靠影像学检查，CT平扫和增强扫描是首选检查，但是影像学上缺乏特异性。CDC肿瘤中心通常位于肾髓质，成浸润性生长，可侵及皮质和肾盂，瘤体边界不清，增强后病灶在皮质期强化程度低于正常的肾皮质和髓质，属于乏血供的非典型肾脏肿瘤，可伴有囊性、坏死或出血成分，且常见肾门或腹膜后淋巴结转移^9,10。但是由于CDC的CT表现缺乏特异性，具有浸润性特征的中心性肾癌的鉴别诊断包括肾集合系统的侵袭性移行细胞癌或鳞状细胞癌、肾淋巴瘤、肾转移瘤、侵袭性肾癌累及Bertin柱、中胚层肾瘤、肾髓样癌等⁹。尤其是在影像学上与尿路上皮癌鉴别困难，有61.1%的CDC病灶压迫或累犯集合系统¹¹。我们研究发现CT误诊为尿路上皮癌比例达10.8%⁴。肾盂肿瘤其主瘤体通常位于肾盂内，呈现肾盂内菜花样或乳头状肿物，CT动态增强后强化程度不如CDC，并多表现有肾盂、肾盏扩张积水，一旦累及肾实质，就很难跟CDC进行鉴别，需要最终病理去进一步区别。此外需要注意的是，CDC病灶的形式不一定是肾脏肿块的形式，当肿瘤累犯整个肾实质，需要与肾结核、肾盂肾炎或黄色肉芽肿等良性疾病进行鉴别，我们研究发现影像学考虑为炎症或感染比例达4.1%，考虑为肾结核的患者有2例⁴。既往曾报道一例“伪装”呈肺结核、泌尿系统结核的CDC患者，该病例因低热、食欲不振、左侧腰痛、呼吸困难和咯血入院，后行支气管镜下冲洗液和活检病理发现结核杆菌阴性并提示恶性肿瘤，而转入泌尿外科行根治性左肾切除+主动脉旁淋巴结清扫，确诊为CDC并多发远处转移¹²。因部分CDC患者也会出现发热、消瘦等全身症状，因此通过临床和影像学表现很难与肾结核进行鉴别，因此对于部分考虑肾结核但是结核相关检查阴性或抗结核治疗无效的患者需要考虑CDC的可能。

由于影像学缺乏特异性，病理诊断对于CDC的诊断尤为重要。肾穿刺活检是诊断肾肿瘤病理类型的重要方法，对于无法接受手术患者的疾病定性和治疗决策具有重要意义，可以更加精准地制定治疗方案。Marconi通过荟萃分析显示肾肿物穿刺活检诊断准确性为92%，粗针穿刺（percutaneous core biopsy (CB)）和细针穿刺（fine-needle aspiration (FNA)）诊断的敏感性和特异性分别为99.1%和99.7%，93.2%和89.8%，Clavien ≥ 2 并发症发生率较低¹³。对于肾细胞癌亚型鉴别，Millet等报道肾穿刺活检病理与手术病理符合率为86%-100%¹⁴。但是此类研究中的肾细胞癌亚型以透明细胞癌、乳头状细胞癌和嫌色细胞癌为主。Caraway等报道了8例术后病理确诊为CDC的患者术前接受肾穿刺活检，无一例患者诊断为CDC15。我们的多中心研究发现，穿刺活检对CDC诊断准确性只有50%，提示肾穿刺活检对于CDC的诊断准确性较低⁴。因此，对于临床上怀疑CDC，但是穿刺活检病理无法明确的患者，建议再次活检或者行肿瘤切除活检、转移灶活检的方式进一步明确诊断，以便后续治疗的开展。
手术是治疗局限性原发性肾癌的主要方式¹⁶。Tokuda等报道在81例CDC患者中，接受手术治疗的比例为98.8%，术式包括肾根治性切除术（88.9%）、肾部分切除术（2.5%）、肾输尿管全长切除术（7.4%）⁸。但是由于大多数CDC患者在早期或发现时已经出现淋巴转移或（和）远处脏器转移，因此常规的根治性手术，本质仅为姑息性肾切除手术或减瘤性肾切除术。对于转移性CDC，行减瘤性肾切除是否可以获益目前研究较少，且存在争议。在一项对227名CDRCC患者进行的SEER数据库研究中，其中包括62名(27.3%)的转移性患者，与未接受CNx的患者比较，接受CNx的患者癌症特异性存活率显著升高¹⁷。来自National Cancer Database数据库的报道显示，减瘤性手术+放化疗的生存时间显著长于单纯手术或放化疗，但是减瘤性手术患者与单纯放化疗患者的生存无显著性差异18。此外，考虑到由于集合管癌肿瘤体积大，可合并静脉瘤栓，手术风险极大。Méjean等报道了10例CDC患者接受肾手术治疗，结果有3例患者术后出现死亡，且术后中位生存时间6±8个月，因此作者不推荐对转移性CDC患者进行单纯手术治疗¹⁹。

CDC起源于远端肾小管上皮层，远端肾小管上皮层更类似于尿路上皮细胞，而不是肾细胞⁵。因此在NCCN中建议CDC患者术后联合化疗，如吉西他滨联合铂类（顺铂、卡铂等）被广泛作为一线化疗方案。在一项多中心前瞻性研究中，23名未接受过治疗的转移性CDC患者接受了吉西他滨和顺铂或卡铂的联合治疗，结果显示，客观缓解率（ORR）仅为26%，OS为10.5个月²⁰。我国的一项前瞻性、II期临床试验纳入了26例转移性CDC患者，所有患者均接受索拉非尼联合化疗（吉西他滨+顺铂方案）的一线治疗，其中PFS和OS分别仅为8.8个月和12.5个月，ORR为30.8%²。Pécuchet N等研究贝伐单抗+吉西他滨+铂类三联疗法一线治疗5例转移性CDC患者（仅有单个转移部位），其中部分缓解患者3例，稳定病情进展患者1例，经转移部位手术后完全缓解患者1例，中位PFS 15.1个月，中位OS 27.8个月²¹。以上研究显示，虽然化疗对转移性CDC的治疗有一定疗效，但效果仍然十分有限，探索CDC的耐药机制，减少化疗耐药是也是临床上亟待解决的难题。

免疫检查点抑制剂目前已成为晚期肾癌的主要治疗方式之一。既往研究主要针对透明细胞癌，ICI在CDC患者中的应用以个案报道为主。Mizutani报道了一例化疗和靶向治疗失败的转移性CDC患者接受纳武单抗治疗后肺部转移灶完全缓解、淋巴结转移维持稳定的病例²²。Watanabe等报道了一例存在淋巴结转移的CDC患者行减瘤性肾切除后接受nivolumab and ipilimumab治疗，出现淋巴结转移灶完全缓解²³。此外，Yasuoka S等、Kalen J.Rimar等报道和证实了免疫检查点抑制剂纳武单抗（Nivolumab）在经过化疗和靶向治疗的转移性CDC患者中的安全性和有效性^24,25。在我们的研究中，有8例转移性CDC患者使用单纯ICI或ICI联合化疗/靶向治疗，ORR达到了50%，显示出了较好的反应率⁴。因此，对于CDC患者来说，免疫检查点抑制剂可作为一种很有希望的的治疗手段。

肾集合管癌是一种高度异质性的肿瘤²⁶。近年来逐渐开展了对于集合管癌细胞遗传学、基因组学和转录组学方面的研究，探索集合管癌的发病机制和可能治疗靶点。有研究者发现CDC组织中，染色体缺失部位包括8p、16p、1p和9p，染色体增加部位为13q，未观察到染色体扩增，染色体变异情况显著异于上尿路尿路上皮癌（UTUC）²⁷。Pal等对17例CDC标本进行全外显子测序，研究共检出36种基因组改变，平均每例2.1种基因组改变。最常见的变异基因包括NF2(5/17，29%)、SETD2(4/17，24%)、SMARCB1(3/17，18%)和CDKN2A (2/17，12%)，其中，FH和SMARCB1的变异与NF2的变异互斥²⁸。Bratslvsky等对46例CDC、24例肾髓质癌（RMC）和626例肾透明细胞癌标本进行DNA测序，并计算肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI），发现SMARCB1、NF2、RB1和RET的改变在mCDC中更为常见，未发现mRMC和mCDC中出现VHL基因突变；SMARCB1基因突变在mRMC中的发生率显著高于mCDC，但EGFR、RET、NF2和TSC2突变在mCDC中比在mRMC中更常见；CDC中的TMB和MSI-High状态均较低²⁹。Zhang等对10例中国人群的CDC样本进行了全外显子测序，并联合既往CDC测序研究，发现CDKN2A是这既往队列中唯一重叠的基因，并且发现CDC队列中最常改变的分子通路是CDKN2A介导的P53/RB1通路³⁰。因此，我们推测CDKN2A可能是部分集合管癌的驱动基因，CDKN2A突变介导的下游分子通路在CDC发生发展中的作用具有重要价值。

Malouf等最先对CDC做了转录组分析，他们通过对17例CDC标本进行RNA测序发现，与UTUC相比，CDC转录信号更接近于其他亚型的RCC信号，而不是UTUC；应用Gene ontology分析发现，CDC的特点是代谢改变，氧化还原酶活性、丙酮酸代谢和三羧酸循环受损，提示CDC可能是一种代谢性疾病，此外，应用GSEA分析发现CDC中免疫反应通路上调，肿瘤组织中浸润性淋巴细胞比例增加，提示免疫治疗对于CDC的可能治疗作用³¹。Gargiuli等对6例CDC、5例CCRCC和4例正常肾组织的标本进行转录组测序，并联合其他3个研究，发现31个CDC特异基因，其中与DNA修复、细胞器生物合成、天然免疫系统、白细胞介素37和RhoGTPase信号相关的基因上调，与生物氧化、氨基酸代谢、细胞间通讯、细胞对外界刺激的反应和G蛋白偶联受体(GPCR)相关基因下调。通过对癌细胞系药物基因组数据集的分析，发现酪氨酸激酶抑制剂、SRC和MAPK信号抑制剂对CDC可能更敏感。同时作者根据基因表达情况把CDC分为2个亚型，CDC-S1亚型表达了与细胞外基质相关的基因、与抗菌活性相关的先天免疫相关基因、GPCR介导的信号通路、离子转运和SLC介导的转运相关基因；CDC-S2亚型与多种代谢途径、细胞周期、DNA修复、基因表达、细胞程序性死亡、细胞外基质组织、囊泡介导的转运、获得性免疫相关途径相关的基因表达有关³²。

有研究者设想通过对100例CDC组织进行转录组测序，根据转录组学特点把CDC划分为不同的分子亚型：1型 Angio signature，2型 Immune signature，3型 No angio- No immune signature，4型 both signatures，并且根据不同的分子分型选择不同的治疗模式，1型可以选择卡博替尼进行靶向治疗，2型可以靶向治疗联合免疫治疗，3型可以选择化疗，4型 both signatures则可根据myeloid index score决定选择靶向治疗或者靶向联合免疫治疗（图二）。但还需要更大样本的数据和治疗-疗效数据进一步证实。

图二 CDC分子亚型及治疗选择

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