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【文献精读】新药时代老年套细胞淋巴瘤的治疗

2023年08月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

摘要：套细胞淋巴瘤 (MCL) 是一种罕见的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，具有高度异质性的表现，从惰性疾病到极具侵袭性的疾病。近年来，几种较低强度的治疗方案已显示出对老年患者有效且毒性降低的效果。然而，老年复发/难治性MCL患者的预后极差。过去几年，主要趋势是无化疗方案、BTK、BCL-2和PI3K抑制剂等靶向治疗，以及来那度胺和CAR-T等免疫疗法，这可以为老年患者提供有前景的治疗策略。本期【文献精读】新药时代老年套细胞淋巴瘤的治疗内容进行了整理，与读者分享。

研究背景

经典的 MCL 是一种典型的侵袭性疾病，其特征是淋巴结肿大、频繁的骨髓和外周血受累[。胃肠道受累率约为 30%，通常无症状。在罕见的 CCND1 阴性疾病病例中，SOX11 表达分析可以促进诊断，通常在 MCL 中过度表达。对于惰性疾病患者，观察通常是更好的选择，尤其是老年患者。极少数情况下，MCL 可以表现为母细胞样形式，这是一种非常侵袭性的疾病，经常累及结外，甚至累及中枢神经系统，该类患者预后极差。

预后标志物

临床和生物学预后标志物有助于确定 MCL 的侵袭性。套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）是最常用的预后指标；它包含年龄、体能状态、乳酸脱氢酶 (LDH) 和白细胞计数。另一个预后因素，细胞增殖指数(Ki-67)，，当≥30%时与显着较差的预后相关。由于这种高风险因素，MIPI已更名为组合MIPI（MIPI-c）。除此之外，不良预后标记有 TP53 突变和复杂核型。针对 125 名 MCL 患者样本的研究表明，患者的年龄、高 MIPI 评分、ECOG ≥2、脾肿大、胚细胞形态、贫血、LDH 升高、淋巴细胞增多和 Ki67 > 30% 与较短的生存期相关单变量分析中的时间。与较短生存期相关的细胞遗传学异常包括复杂核型、del(9p)、del(10q)、del(1p) 和 del(17p)。在多变量分析中，复杂核型仍然可以预测结果（HR = 2.37），与高 MIPI 评分或胚细胞形态无关，而其他细胞遗传学异常则失去了其预后价值。所有这些预后标志物都可以帮助确定疾病的侵袭性，但目前尚未用于指导治疗。

老年 MCL 患者的治疗

与年轻患者相比，老年 MCL 患者的预后较差。首先，与弥漫性大 B 细胞淋巴瘤国际预后指数 (IPI) 和滤泡性淋巴瘤 IPI (FLIPI) 不同，后者将年龄作为二分变量（低于或高于 60 岁），而在 MIPI 评分中，年龄作为连续变量包含在内。因此年龄较大的 MCL 预后意义高于其他淋巴瘤。此外，与年轻患者相比，老年患者化疗的毒性增加，这主要是由于年龄较大、身体成分变化、体脂增加（骨髓脂肪含量也增加，而骨髓储备则相应减少）以及体内总水负荷减少所致。老年患者可能患有影响心脏和肾功能的合并症，增加化疗的毒性。

对接受 ASCT 的 60 岁以上 NHL 患者（30% MCL 患者）进行回顾性分析表明，所有 70 岁以上患者至少有一种 ≥3 级毒性，每位患者平均有 3 种毒性（范围 1~13）。大多数患者出现严重毒性，包括发热性中性粒细胞减少症、胃肠道、感染和心血管。老年患者发生≥3级心血管毒性（风险比= 3.36）和皮肤毒性（风险比= 2.45）的风险也较高。 ≥70 岁患者的 2 年非复发死亡率为 6.2%，而 60-69 岁患者的 2.91%。

老年患者的化学免疫治疗

尽管化学免疫治疗方案对老年 MCL 患者有良好的反应，但在复发/难治性 (R/R) 疾病的情况下，老年患者的预后极差。一项针对新诊断 MCL 患者（中位年龄 66 岁）的随机 3 期试验表明，VR-CAP（即硼替佐米，与 R-CHOP（分别为 14.4 个月和 54%）相比，利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松）带来了更好的中位 PFS（24.7 个月）和 4 年 OS（64%），但代价是血液毒性增加。两项比较 BR（苯达莫司汀和利妥昔单抗）与 R-CHOP（BRIGHT 和 StiL）的试验表明，与 R-CHOP 相比，BR 治疗的患者疗效非常好，毒性更小。

靶向治疗

在过去几年中，新的靶向治疗和无化疗方案的出现为老年 MCL 患者提供了更好的治疗效果。

1.BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂

尽管共价BTK抑制剂极大地改善了CLL]患者的预后，但它们并非治愈性药物。目前可用的共价BTK抑制剂都具有共同的耐药机制，因此在药物耐药的情况下，按顺序使用这些药物类别中的其他成员时效果不佳。因此，一旦患者在使用任何这些药物时出现疾病进展，剩余的治疗选择就有限了。

2．BCL-2抑制剂

大多数 MCL 病例有 BCL2 过度表达，这会导致凋亡信号的抑制，从而干扰程序性细胞死亡。维奈托克是一种强效 BCL2 抑制剂，在一项包括 R/R NHL 患者（特别是 MCL 患者）的试验中显示出良好的疗效，中位 PFS 为 14 个月（优于其他 NHL 亚组）。

3.免疫疗法

来那度胺是一种具有广泛抗肿瘤特性的免疫调节剂。它通过激酶信号通路发挥抗肿瘤和抗增殖作用，并通过其上调参与免疫反应的基因表达和增强γδ T细胞介导的细胞毒性的能力而被认为是免疫疗法。两项评估单药来那度胺 R/R 侵袭性 NHL 患者（包括 MCL）的试点研究表明，MCL 亚组的 ORR 约为 50%。R/R MCL 患者的 2 期试验 (MCL001 - EMERGE)，大约三分之一的患者获得缓解，中位 OS 为 19 个月。在年龄亚组分析中，老年组和年轻组之间的反应没有显示出重大差异。更长的随访显示了类似的结果，骨髓抑制是最常见的 3/4 级毒性。

嵌合抗原受体 T 细胞疗法 (CART) 在 CAR-T 中，工程 T 细胞结合了 T 细胞激活功能和抗原结合功能，以识别淋巴瘤细胞并消灭它们。 Axi-cel 和 tisagenlecleucel 在老年 R/R 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者中表现出非常好的反应，并且老年组和年轻组之间的 PFS 或 OS 没有统计学上的显着差异（中位年龄 56 岁与 72 岁）按实际年龄、功能限制、认知障碍或合并症负担进行比较。关于 CAR-T 对老年患者的毒性、细胞因子释放综合征（CRS）的发生率、神经毒性、老年组和年轻组之间的 3-4 级血液学和非血液学毒性均相似。Brexucabtagene autoleucel (KTE-X19) 是另一种抗 CD19 定向 CAR-T，但它与 axi-cel 的不同之处在于，其制造过程包括离体去除 CD19 表达细胞的步骤，以限制循环恶性细胞的污染和B细胞。

双特异性 T 细胞接合单克隆抗体 (BiTE) 双特异性抗体是具有两个或多个抗原结合结构域的分子，一个识别肿瘤抗原，另一个识别 T 细胞上的 CD3 以接合并激活它们。 Glofitamab 是一种 BiTE，其中一个肿瘤抗原结合域识别 B 细胞上的 CD20，另一个识别 T 细胞上的 CD3。一项包括 R/R MCL 患者的 I/II 期试验（中位年龄 72 岁）其中大多数患者既往曾接受过 BTK 抑制剂或来那度胺治疗，评估格洛菲他单抗单药治疗的 ORR 为 84%，其中 73% 的患者达到 CR。毒性特征与其他 CAR-T 疗法相似，一半患者出现神经系统事件，大多数患者出现低度 CRS 。

维护治疗

在诱导化疗获得缓解后，维持治疗是改善 MCL 患者预后的另一种策略。 MCL 评估的主要维持疗法是利妥昔单抗、硼替佐米和来那度胺。

研究结论

尽管有一系列治疗方法可供选择，但MCL仍然被认为是一种无法治愈的疾病。因此，特别是在老年患者中，治疗方法的主要目标应该是延长生存期和改善患者的生活质量。在过去的几年中，靶向治疗和无化疗方案的主要趋势，这些新疗法似乎是老年患者最有希望的策略。尽管如此，这些新疗法具有不同范围的毒性，因此需要考虑患者的年龄、合并症和功能状态。

参考文献

Rozental A, Jim HSL, Extermann M. Treatment of older patients with mantle cell lymphoma in the era of novel agents. Leuk Lymphoma. 2023 Jun 26:1-13. doi: 10.1080/10428194.2023.2227748. Epub ahead of print. PMID: 37357622.

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士

参考审批编号：CN-120642

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕

2023年08月28日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2023年08月27日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

新药时代老年套细胞淋巴瘤的治疗

2023年08月27日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

在老年患者中，治疗方法的主要目标应该是延长生存期和改善患者的生活质量