在晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，淋巴结包膜外（ECE）非常常见。国际肺癌研究协会（IASLC）分期委员会提议将ECE患者由R0升级为R1，然而目前关于这一提议的数据支持非常有限。近日，Journal of Thoracic Oncology发表了一项来自上海市肺科医院的纵向队列研究，旨在对比ECE和不同切除状态患者的预后，并评估ECE患者的复发模式是否与不完全切除相关。
研究背景
国际抗癌联盟（UICC）于1997年提出残留肿瘤（R）分期的概念，用于评估肿瘤切除的完整度并预测预后。不完全切除包括镜下残留（R1）和肉眼残留（R2），相比于完全切除的患者，这类患者预后更差。在临床实践中，NSCLC患者中约有2.9-7.0%为R1/R2切除。令人担忧的是，很多早期患者在R0切除后仍会出现局部复发。这提示，有部分经UICC R分期系统评估为R0切除的患者，可能是不完全切除。因此，R分期系统需要进一步改良。
IASLC专家组于2005年提议新的R分期系统，其中最重要的变革就是创立了一个新的组别：不确定切除R（un)。采用IASCLC的R分期系统进行评估，R0和R1/2切除的患者生存期存在显著的差异。另一个重要提议是，对于存在淋巴结包膜外侵犯（ECE）的患者应该由R0划分为R1。这一提议与其他学术组织的提议相符，但IASLC数据库中ECE的患者数目有限（占比2.5%）。
本研究旨在大样本队列患者中评估ECE在NSCLC患者中的预后价值，即根据患者预后和复发模式，证实可以将ECE患者由R0划分为R1切除。
研究方法
研究纳入2010年1月至2013年11月期间在上海肺科医院就诊的患者。排除标准包括：出现肺内多源发肿瘤、其他肿瘤导致的肺转移、手术时合并远处转移、完成新辅助治疗。所有患者术前进行了胸部CT、脑MRI、上腹部CT或B超、骨扫描和心肺功能检测。研究通过查询病例或电话随访，收集患者预后相关信息（是否复发、复发部位和生存期）。最后随访时间为2021年4月30日。
根据UICC R分期，R状态分为R0切除（手术切缘没有残留肿瘤）和不完全切除。不完全切除分为两类：R1切除（镜下残留）和R2切除（肉眼残留）。然而，根据IASLC R分期，部分R0和R1分期患者在以下情况会被划分为R（un)：未进行系统性淋巴结切除（N1和N2站切除淋巴结各<3个）或没有肺叶特异性淋巴结切除，未切除第7站淋巴结，最高站纵隔淋巴结阳性，胸腔灌洗液阳性或支气管切缘有原位癌。淋巴结存在ECE的患者划分为R1而非R0切除。ECE定义为淋巴结转移超过淋巴结包膜。
研究结果
患者特征和ECE特征
共4061例接受手术切除NSCLC患者满足入组标准。其中大多数患者为肺叶切除（91%），楔形切除，肺段切除和全肺切除的患者分别占4%、1%和4%。此外，根据UICC分期系统，大多数患者术后分期为I期（60%）和R0切除（98%）。1136例有淋巴结转移的患者，ECE患者有382例（28%）。
ECE在NSCLC患者中的预后价值
根据是否合并淋巴结转移和ECE状态对患者进行分类，结果显示，未合并淋巴结转移的患者OS最优，其次为合并淋巴结转移但未出现ECE患者（P<0.001），合并淋巴结转移同时有ECE的患者，预后最差（P<0.001），见图1A。多因素Cox回归分析显示，在合并淋巴结转移患者中，ECE是OS的独立预后因素（HR = 1.54; 95% CI, 1.31-1.82; P < 0.001）。
研究者同时进行多个亚组分析以确立ECE的预后价值。对合并淋巴结转移的患者，根据存在ECE的淋巴结数目进行分析，未合并ECE的患者相比其他亚组具有更好的OS（ECE阴性 vs. 1个淋巴结为ECE：P = 0.001；ECE 阴性 vs. 2个或以上淋巴结为ECE: P <0.001，见图1B）。1个淋巴结为ECE对比2个或以上淋巴结为ECE患者，OS为显著差异（P = 0.372）。进一步根据患者N1和N2状态对患者进行分组分析，ECE阴性的患者仍具有最优的OS（N1患者：ECE阴性 vs. ECE阳性，P < 0.001; N1患者：ECE阴性 vs. ECE阳性，P < 0.001，见图1C和1D）。
图1. NSCLC患者中，ECE和OS的关系：淋巴结阴性和淋巴结阳性伴是否合并ECE患者分组（1A），根据合并ECE的淋巴结数目进行分组（1B），N1患者中根据是否合并ECE进行分组（1C），N2 患者中根据是否合并ECE进行分组（1D）
ECE在R分期系统中的预后价值
根据UICC分期系统，R0、R1和R2的患者分别占98.3%（n=3,990）、0.4%（n=18）和1.3%（n=53）。根据IASLC标准，R0、R（un)、R1和R2的患者分别占60.2%（n=2444）、29.2%（n=1186）、9.3%（n=378）和1.3%（n=53）。其中，1546例属于UICC-R0分期患者，才有IASLC标准，分别有76.7% （n=1186) 、23.3%（n=360）划分为IASLC-R（un)和IASLC-R1。这些患者由UICC-R0划分为IASLC- R（un)最主要原因是淋巴结不完全切除（81%），由UICC-R0划分为和IASLC-R1的最主要原因是ECE（100%）。
下图2A显示R0、R（un)、R1和R2 组患者，OS预后越来越差（R0 vs. R（un): P < 0.001; R（un) vs R1: P < 0.001; R1 vs. R2: P = 0.285）。将360例合并ECE的患者，由UICC-R0组划分为IASLC R1组后，可以观察到这些患者的OS相比于IASLC-R（un)组患者显著更差（P < 0.001），但与IASLC-R1组患者OS相当（P = 0.27，图2B）。
在1136例合并淋巴结转移的患者，根据UICC标准，R0、R1和R2切除患者分别为1094例 （96%)、11例（1%) 和31例（3%)。采用IASLC 标准再分组，R0、R（un)、R1和R2患者分别为425例（37%)、309例（27%)、371例（33%)和31例（3%)。
图2. 根据IASLC R分期系统进行生存分析：采用IASLC R分期系统各组别患者的OS（A），是否合并ECE进行分组（B），合并淋巴结转移患者根据R分类进行分组（C），根据R分期和ECE状态（D）
合并ECE的NSCLC患者的复发模式
在1136例合并淋巴结转移的患者中，共1046例（92%）患者的复发状态可知，其中700例合并ECE（67%）和346例合并ECE（33%）的患者可进一步分析。在出现疾病复发的758例患者中，局部复发患者为231例（30.4%），远处复发患者为 491例（64.8%），36例（4.8%）患者同时合并局部和远处复发。
累积复发发生率分析显示，合并ECE的患者相比于未合并ECE的患者，局部复发风险显著更高（P < 0.001，图3A）；然而，两组患者的远处复发风险相当（P = 0.109；图3B）。进一步分析显示，ECE与纵隔复发（P< 0.001；图3C)、同侧肺转移（P = 0.031; 图3D）和恶性胸腔积液/结节（P = 0.004；图4E）显著相关，但与支气管残端复发（P = 0.139；图3F）无关。远处复发模式分析显示，合并ECE的患者相比于未合并ECE的患者，对侧/双侧肺转移（P = 0.268）、脑转移（P =0.252）和骨转移（P = 0.322）风险无差异。
图3. 根据淋巴结是否合并ECE将患者分为两组，对比局部复发（3A），远处复发（3B），纵隔复发（3C）和同侧肺转移（D），恶性胸腔积液和结节（E）和支气管残端复发（F）
总结
IASLC分期委员会提议将合并ECE患者由R0升级为R1，但鉴于IASLC数据库中这类患者非常有限，因此这一提议一直未得到很好的数据验证。这是一项基于外科切除患者的大型纵向队列研究，约28%淋巴结转移的患者合并ECE。结果证实，ECE与预后更差显著相关，且在不同亚组患者中观察到相似的结果。更重要的是，ECE患者的预后相比于R（un) 患者显著更差，与R1患者预后相当。结果支持IASLC的提议，即将合并ECE患者，由R0划分为R1状态。此外，本研究第一次证实ECE会显著增加患者的局部复发风险，而非远处转移风险，这提示ECE患者同侧胸腔内有隐匿残留的肿瘤细胞，与不完全切除的理念契合。
总之，研究显示ECE患者预后和R1患者相当，显著差于R（un)患者。ECE与更高局部复发风险相关，但并不会增加远处复发风险，提示这类患者同侧胸腔内有残留肿瘤细胞。因此，IASLC分期委员会提议将ECE患者由R0升级为不完全切除的理念是合理的。
排版编辑：肿瘤资讯-Jianxu
CN-120429
过期日：2023-11-16
Validation of the proposed IASLC residual tumor classification to upgrade extracapsular extension of tumor in nodes from R0 to incomplete resection [J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023.
苏公网安备 32059002004080号
