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胃癌分子分型下，新型靶向药物探索和研究进展

2023年08月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期，有肿瘤领域学者在Nature Reviews Cancer（IF：78.5）杂志上发表题为“Lessons in gastric adenocarcinoma from TCGA”的文章。文章梳理和盘点了TCGA胃癌分子分型和在其影响下的新型靶向药物研究重要进展。

胃癌在全球恶性肿瘤发病率中排名第5，是癌症相关死亡的第4大原因。不同地理区域间危险因素和预后的差异性凸显了其异质性。以往胃腺癌的分类仅依赖于组织学特征，缺乏强有力的预后和预测评估。

胃癌分子亚型（TCGA）

2014年，癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）公布了295例新诊断切除的胃癌样本的DNA、RNA和蛋白质分子特征。这些胃癌样本被分为4种亚型：

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EB病毒（EBV）阳性（8.8%）：与EBV感染有关，通常表现为DNA甲基化、PD-L1过表达和非沉默性PIK3CA突变。
微卫星不稳定性（MSI）（21.6%）：更常见于老年患者，其特点是高肿瘤突变负荷（TMB）和高甲基化（包括MLH1启动子）。
基因组稳定（GS）（19.6%）：其特点是突变数量少和CLDN 18基因融合。
染色体不稳定性（CIN）（49.8%）：其特点是酪氨酸激酶受体有明显局灶性扩增。

了解这些亚型的分布情况有助于发现预后的差异并改变/调整治疗策略。

新型靶向药物治疗探索和突破

在染色体不稳定性（CIN）胃癌中，经常发现血管内皮生长因子A（VEGFA）扩增。有研究证实，在转移性胃癌（mGC）患者中使用抗VEGFR2单抗雷莫西尤单抗（Ramucirumab）有效。

在14%~22%的胃癌中存在人表皮生长因子受体2（HER2）基因扩增，主要发生在胃食管结合部的CIN肿瘤中。因此，靶向HER2的疗法（包括曲妥珠单抗和trastuzumab-deruxtecan）已在晚期胃癌患者中显示出临床疗效。

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）扩增在CIN胃癌亚型中也普遍存在。有研究表明，在FGFR2B扩增或过表达的胃癌患者中，抗FGFR抗体bemarituzumab可作为重要的靶向药物。

在其他胃癌亚型中，EBV和MSI胃癌通常伴有PD-L1过表达和高TMB，因此可从免疫治疗中获益，尤其是在晚期胃癌患者中。

20%~30%的胃癌中Claudin 18.2过表达，其中以基因组稳定（GS）肿瘤最为常见，这可能与CLDN 18基因融合有关。Zolbetuximab是一种靶向Claudin 18.2的单克隆抗体，其在转移性胃癌（mGC）III期临床试验中显示出显著的临床疗效。

小结

TCGA对胃癌的分子分型极大地影响了新型靶向治疗的应用，使治疗更加个体化。TCGA数据也使胃癌研究者能够进一步研究胃癌亚型中临床演变和分子特征（如HER2扩增）之间的相互作用。重要的是，TCGA中的胃癌亚组并不是一成不变的，因为随着时间的推移治疗可能会引发变化，而在未来，了解这一变化将具有重要意义。

参考文献

Felismino TC, Coimbra FJF. Lessons in gastric adenocarcinoma from TCGA. Nat Rev Cancer. 2023 Jul 20.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie

2023年08月21日

高敬华

沧州市中心医院 | 肿瘤内科

胃癌靶向药物新进展

2023年08月21日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2023年08月21日

陈翔

广州中医药大学深圳医院 | 肿瘤科

TCGA对胃癌的分子分型极大地影响了新型靶向治疗的应用，使治疗更加个体化。