2023年，德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）获批NMPA批准，单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。
基于T-DXd的可及性提高，其相关不良反应的监测与管理成为临床应用中值得关注的重点。2023年8月8日，Drug Safety期刊在线发表了一篇由中国香港、中国台湾、新加坡和澳大利亚的专家联合制定的关于T-DXd相关不良反应管理的指导建议。本文对相关建议进行简要总结，为临床医生提供参考。
• T-DXd的相关不良事件包括但不限于间质性肺病（ILD）/肺炎、恶心和呕吐、血液学毒性、疲劳、脱发和心脏毒性；
• 一个由13位肿瘤学、肺科和放射科专家组成的小组为监测和管理与T-DXd相关不良事件制定了适用于亚太地区临床实践的实用建议；
• 尽管在DESTINY-Breast03（DB-03）临床试验中对亚洲人群（不包括日本人群）与总体人群进行的亚组分析没有发现不良事件方面的显著差异，但对于HER2阳性或HER2低表达转移性乳腺癌患者来说，积极的监测和管理是最大限度发挥T-DXd治疗优势的关键；
• 对患者进行有关T-DXd相关不良事件的体征和症状的教育，对于最大限度地发挥T-DXd治疗疗效非常重要。
2022年2月至4月期间，一个由来自澳大利亚、中国香港、中国台湾、新加坡和韩国的10名肿瘤内科医生、2名肺科医生和1名放射科医生组成的指导委员会，针对HER2阳性转移性乳腺癌患者T-DXd相关不良反应的监测和管理制定了实用性建议。
这项工作分两个阶段进行：
第一阶段为在线调查：收集关于监测和管理与实际工作相关的不良反应的见解、意见和建议。
第二阶段是将调研结果综合为建议或新增问题：由专家在2022年4月21日召开的线上会议上进行进一步讨论。通过专家的反馈和讨论，以及对PubMed和美国国家综合癌症网络（NCCN）中有关T-DXd相关不良反应的综述和指南的文献检索，制定了不良反应监测和管理建议。这些建议经过了四轮审核修订。
表1 亚太地区多学科专家小组关于转移性乳腺癌患者 T-DXd 相关不良事件监测和管理的建议摘要 
虽然已发布了与 T-DXd 和其他药物相关的 ILD/肺炎管理指南，但指导建议可能需要考虑地区因素，如医疗保险和适用性。以下建议旨在为T-DXd相关ILD/肺炎提供更多监测和管理方面的考虑，希望在实际环境中更适合亚太地区（图 1 和图 2）。
图1 亚太地区多学科专家组对转移性乳腺癌患者中T-DXd相关不良事件监测和管理建议的总结。 a ILD/肺炎的体征和症状可能包括咳嗽、呼吸困难、发热和其他新发或恶化的呼吸道症状； b 初级医生和乳腺专科护士也可能包括在内； c 6分钟步行试验或1分钟坐立试验； d建议在出现贫血体征和症状时进行全面检查； e 例如贫血； f 如超声心动图和其他实验室检查。
图2 亚太地区多学科专家组监测和管理T-DXd相关ILD/肺炎的建议总结。a 指南和临床试验方案推荐的其他检查包括血培养和CBC、PFT和脉搏血氧饱和度测定、动脉血气、血样PK分析。
一、ILD/肺炎
主动监测ILD/肺炎
（1）确定患者情况
建议 1：应通过胸部 CT 扫描仔细评估，明确是T-DXd 的适用人群，并确认患者目前、疑似或既往无 ILD/肺炎病史或重大肺部疾病。
（2）教育
建议 2：应教育患者了解 ILD/肺炎的体征和症状，鼓励患者在有症状时就医并及时报告提示ILD/肺炎的事件。
（3）CT 扫描频率
建议 3：患者应定期进行胸部 CT 扫描（标准或高分辨非对比CT扫描），但 CT 评估的频率可能需要考虑 ILD/肺炎发病的中位时间[5.6个月（范围：1.1-20.8）]、经济因素、实用性或可及性。
（4）胸部 X 线检查
专家小组讨论了使用胸部X线来监测ILD/肺炎的问题。与CT扫描相比，胸部X线检查费用低廉、普及率高且电离辐射风险较低。但是，关于胸部X射线在检测T-DXd相关ILD/肺炎(尤其是无症状病例)方面的特异性和灵敏度，目前临床证据还不足。连续拍摄胸部X线有助于识别肺部异常，如弥漫性网状结节或磨玻璃影，也许还能确认肺部疾病的进展。但是，对于肺转移的患者，重复胸部X线检查可能效果不佳，需要定期进行CT扫描以评估治疗反应。
（5）脉搏氧饱和度和运动耐受性
建议 4：可在每次就诊时进行脉搏血氧饱和度或运动脉搏血氧饱和度步行测试，以加强 ILD/肺炎监测，但其检测 ILD/肺炎的灵敏度和特异性尚不清楚。
（6）肺功能测试
建议 5：由于资源负担、交叉感染的可能[如严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2（SARS-CoV-2）]以及给患者带来的不便，不建议对肺功能看似正常的患者在 T-DXd治疗前进行基线肺功能检查（PFT）。
ILD/肺炎的诊断
建议 6：对于出现初期肺部症状或影像学检查结果异常的患者，T-DXd引发的ILD/肺炎应与感染性病因或其他病因进行鉴别诊断，至少应咨询一位辅助科室专科医生，如肺病专科医生、放射科医生或传染病专科医生。
（1）高分辨率 CT
建议 7：高分辨率胸部 CT 应作为诊断 ILD/肺炎的主要工具。
（2）支气管镜检查、支气管肺泡灌洗液（BAL）及其他检查
建议 8：对于发热、影像学模式不典型、或患有严重 ILD/肺炎（尽管已开始使用类固醇，但仍需住院治疗）的患者，可考虑进行支气管镜检查和 BAL。
处理 ILD/肺炎
T-DXd的处方信息和指南详细介绍了ILD/肺炎的处理方法。简而言之，建议根据 ILD/肺炎的严重程度中断或永久停用 T-DXd，患者应接受皮质类固醇和支持性护理以控制这一不良反应。在本节中，将详细介绍可能适合亚太地区实际临床实践的主要建议。
（1）1 级 ILD/肺炎
建议 9：对于 1 级 ILD/肺炎，应中断 T-DXd治疗，考虑启用皮质类固醇（例如，≥ 0.5 mg/kg/d的泼尼松龙或同等药物）来治疗和预防病情恶化，如果不能完全排除感染性病因，则应启用经验性抗感染药物。
（2）反复发生 1 级 ILD/肺炎
建议 10：对于反复发生 1 级 ILD/肺炎的患者，应遵循 1 级管理策略：暂停 T-DXd 直到病情缓解为 0 级，并开始使用全身性皮质类固醇和/或经验性抗感染药物。对T-DXd的再次使用可能需要评估患者对 T-DXd 的反应和接受其他治疗的资格等因素。
（3）2 级和 3/4 级 ILD/肺炎
建议 11：对于≥ 2 级ILD/肺炎，应永久停用 T-DXd，并立即启动全身类固醇治疗，持续>14d或直至临床症状和胸部CT表现完全消失，然后在≥4w内逐渐减量。
二、恶心和呕吐
美国临床肿瘤学会（ASCO）将T-DXd归类为中度致吐药物。近期，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南将这种药物重新归类为高致吐风险药物。
（1）使用止吐药进行预防
建议 12：在治疗与 T-DXd 相关的恶心和呕吐时，应考虑使用血清素（5-HT3）受体拮抗剂和地塞米松（含或不含神经激肽-1 受体拮抗剂）进行预防。
（2）管理不理想或爆发性呕吐病例
建议 13：治疗重度或突发性恶心和呕吐可能需要在止吐方案中添加神经激肽-1受体拮抗剂（和奥氮平，如有指征）。
（3）处理迟发性恶心
建议 14：可向出现迟发性恶心的患者提供小剂量奥氮平（5 mg），但可能需要主动优化治疗持续时间，以减少副作用。
建议 15：对于呕吐控制尚可的患者，可考虑提供 1 d地塞米松（治疗当天）或不提供地塞米松。
（4）剂量调整
专家组建议，在考虑剂量调整之前，应按照 T-DXd 处方信息的建议，尽可能优化恶心和呕吐的控制。
三、血液学毒性
DESTINY-Breast01 试验的按亚组分析结果显示，亚裔患者的中性粒细胞减少（任何等级：47.6% vs 42.8%；≥3 级：24.5% vs 19.1%）、贫血（任何等级：32.0% vs 30.4%；≥3 级：8.2% vs 5.8%）和血小板减少（任何等级：33.3% vs 24.9%；≥3 级：11.6% vs 7.0%）略高于接受T-DXd治疗的总体人群。
中性粒细胞减少
（1）初级粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防疗法
建议 16：G-CSF预防
根据专家组的临床经验，专家组不会对开始接受 T-DXd 治疗的患者常规使用 G-CSFs 进行一级预防。但专家组认识到，某些患者可能会从 G-CSF 一级预防中获益。患者的特异性风险因素可能包括年龄较大（年龄≥65 岁）、疾病分期较晚以及既往化疗中出现发热性中性粒细胞减少。
（2）用 G-CSF 进行剂量调整和二级预防
建议 17：对于反复出现 3 级中性粒细胞减少症的患者，可考虑进行G-CSF二级预防，以防止治疗周期延迟或降低剂量。
贫血症
（1）贫血的基本检查
建议 18：可考虑在每次就诊时进行全血细胞计数化验，以筛查贫血，并建议在出现贫血征兆和症状时进行全面检查。
（2）剂量调整、补铁治疗和输血
建议 19：建议延迟和/或减少剂量以控制≥ 3 级贫血，如有临床指征，应考虑铁剂治疗（口服或静脉注射）或输血。
（3）促红细胞生成剂（ESAs）
ASCO、ESMO 和 NCCN 的指南建议，可向治疗无效且血红蛋白水平低于10g/dL 的化疗相关性贫血患者提供 ESA。但是，临床医生在考虑使用ESAs时应谨慎评估与之相关的血栓栓塞风险。事实上，亚太地区多学科专家小组的大多数成员在治疗抗癌化疗引起的贫血时并不使用ESAs，但专家组也承认，其他肿瘤学专家在某些情况下可能需要使用ESAs。
血小板减少症
剂量调整、血小板输注和新型药物
建议 20：在处理≥3 级血小板减少症时，建议延迟用药和/或减少用药剂量，如有临床指征，应考虑输注血小板。
四、疲劳
疲劳管理
建议 21：医护人员应警惕可治疗的疲劳原因（如贫血）。他们可以鼓励患者使用支持小组和练习低强度的运动，并提升患者照护者的护理能力。
五、脱发
脱发管理
建议 22：为提高治疗的接受度，应在开始使用 T-DXd 之前让患者了解脱发的风险。
建议 23：可以考虑头皮降温，但其对 T-DXd 患者的疗效尚不清楚。
六、心脏毒性
监测
建议 24：欧洲心脏病学会（ESC）指南建议，接受抗 HER2 治疗的患者应在基线时接受超声心动图检查，并在第一年内每 3 个月复查一次。然而，对于无症状和低风险患者（即无高血压、LVEF 低至边缘水平或接受过蒽环类药物治疗），在今后的治疗过程中可将监测频率降至每 6个月一次。对于高危患者，可考虑增加超声心动图检查和心脏生物标志物检查的频率。如果没有超声心动图或超声心动图无法诊断，则应考虑心脏磁共振成像。
小结
DESTINY-Breast系列试验的结果改变了临床实践。随着 T-DXd 从临床试验进入实际应用，临床医生可能会对如何在实践中更好地平衡其效益和不良反应产生疑问。为满足这一临床需求，专家组根据已发表的指南和自身使用 T-DXd 的临床经验，为实际应用提出建议。本文中，专家组希望就ILD/肺炎、恶心呕吐、血液学毒性、疲劳、脱发和LVEF下降的管理提供实用建议。主动监测和管理是使HER2阳性或HER2低表达的转移性乳腺癌患者从T-DXd中获得最大益处的关键。由于建议主要基于专家共识，专家组承认还需通过临床试验的验证。今后仍需开展研究，寻找ILD/肺炎等不良事件的危险因素，以及监测和诊断ILD/肺炎的新工具，并推进支持性护理以治疗疲劳和脱发。
Chiu JWY, Lee SC, Ho JC, Park YH, Chao TC, Kim SB, Lim E, Lin CH, Loi S, Low SY, Teo LLS, Yeo W, Dent R. Clinical Guidance on the Monitoring and Management of Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)-Related Adverse Events: Insights from an Asia-Pacific Multidisciplinary Panel. Drug Saf. 2023 Aug 8. doi: 10.1007/s40264-023-01328-x.
排版编辑：肿瘤资讯-Paine
苏公网安备32059002004080号
