华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的、进展缓慢的淋巴瘤，发生在不到2%的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中。ASPEN研究是迄今为止全球范围内在WM中开展的最大规模III期临床试验，也是首个在BTK抑制剂之间进行的头对头全球III期临床研究。其结果表明相较一代BTK抑制剂，新一代BTK抑制剂泽布替尼治疗WM在疗效和安全性方面均拥有更好表现。同时安全性也有所提高。近日，ASPEN研究长期随访结果发表于《临床肿瘤学杂志》（JCO）。
研究背景
泽布替尼是一种强效、选择性的新一代共价BTK抑制剂，目前已在多个国家获得批准用于治疗成人华氏巨球蛋白血症 (WM)。ASPEN中位随访 19.4个月时未达到主要终点，但与伊布替尼相比，泽布替尼表现出可比的疗效和良好的安全性。本研究报告了ASPEN试验的2年后续随访结果，并进行了远期疗效和安全性分析。
研究方法
ASPEN是一项随机、开放标签、III期临床试验，对比了泽布替尼和伊布替尼治疗WM患者的疗效和安全性。队列1纳入MYD88突变型（MYD88MUT）患者，按照1∶1的比例随机分配至泽布替尼（160mg，BID）治疗组或伊布替尼（420mg，QD）治疗组；队列2纳入MYD88野生型（MYD88WT）患者，给予泽布替尼（160mg，BID）单药治疗。
研究结果
患者基线特征
自2017年1月至2018年7月，队列1入组了201例MYD88MUT WM患者（泽布替尼组102例；伊布替尼组99例）；队列2纳入28例患者（26例MYD88WT；2例未知）。泽布替尼组年龄≥75岁（分别为33.3%和22.2%；P=0.084）且CXCR4MUT（分别为32.4%和20.2%；表1；P=0.073）的患者更多。在44.4个月（范围为0.4~57.3）的中位随访中，65.7%的泽布替尼患者和51.5%的伊布替尼患者仍在接受治疗（队列1）。中位随访44.4个月，泽布替尼组65.7%的患者和伊布替尼组51.5%的患者仍在接受治疗（队列1）；中位随访42.9个月，35.7%的患者仍在接受泽布替尼治疗（队列2）。
表1：患者基线特征
疗效分析
非常好的部分缓解（VGPR）率随着时间的推移而增加，在所有时间点，泽布替尼组的数值均高于伊布替尼组（图1A）。泽布替尼组患者获得VGPR的中位时间较伊布替尼组更快（6.7个月vs 16.6个月）；总体或主要（部分或更好）缓解的中位时间在各组之间相似。
在CXCR4MUT患者中，与伊布替尼相比，泽布替尼的主要缓解率更高，中位缓解时间更快（表2）。无论CXCR4突变状态或突变类型如何（无意义vs移码），泽布替尼组的VGPR +完全缓解（CR）率在数值上高于伊布替尼组。在基线髓外疾病患者中，泽布替尼组VGPR+CR率与伊布替尼组差异为18.8%（95%CI，2.4至35.1），这与其在淋巴结病（65.9%对52.5%）和脾肿大（20.0%对15.0%）中观察到的更大的中位数减少一致。既往未接受过治疗的泽布替尼和伊布替尼组患者的VGPR + CR率分别为36.8%和22.2%；而既往接受过一至三种治疗方式的患者为36.8%比25.7%；而既往接受超过三种治疗的患者为28.6%比28.6%。在26例确诊MYD88WT WM患者中报告了1例CR（队列2）；VGPR +CR率为30.8%，主要缓解率为65.4%。
接受泽布替尼（队列1）治疗的患者被观察到有更短的无进展生存期（PFS;危险比[HR]，0.63 [95%CI，0.36至1.12]）和总生存期（OS; HR，0.75 [95% CI，0.36～1.59]）;意向治疗人群中，未达到中位PFS或OS（表2;图1B和1C）。在接受泽布替尼治疗的CXCR4MUT WM患者中，中位PFS为39.8个月。队列2的42个月PFS率低于队列1（53.8% vs 78.3%），但两个队列的OS相当（87.5% vs 83.9%;表2）。
长期安全性
停止治疗的最常见原因是AEs（队列1：泽布替尼组9位，伊布替尼组20位；队列2：6位）和疾病进展（队列1:14个泽布替尼，13个伊布替尼；队列2：8个）。两组的中位治疗持续时间和相对剂量强度相似（队列1）。
队列1中，与泽布替尼组相比，伊布替尼组腹泻、肌肉痉挛、高血压、心房颤动/扑动和肺炎 等任何级别不良事件 (AE) 比泽布替尼组更高，而中性粒细胞减少症少见。两队列之间的泽布替尼AE发生率相似。此外，伊布替尼组心血管AE更多，包括室性心律失常。
除中性粒细胞减少症外，泽布替尼在所有时间点关注的AEs发生率均低于伊布替尼组（图1D）。与伊布替尼组相比，泽布替尼组暴露校正后的心房颤动/扑动、高血压和腹泻发生率分别显著降低（P<0.05]）。泽布替尼组中性粒细胞减少症和感染的发生率随着时间的推移而下降。在36个月以上的治疗中，接受泽布替尼治疗的患者的感染率低于伊布替尼；中性粒细胞减少症的患病率在两组之间相似（图1D）。
图1.（A） 研究人员评估的一段时间内的最佳总有效率，（B）PFS
图2（C）意向治疗患者的OS，（D）0至>36个月期间所观察的ADs的发生率分析（队列1）
队列1中，与泽布替尼组相比，伊布替尼组因AE降低药物剂量的患者更多，发生导致停药的治疗期间出现的AE也更多。致使伊布替尼停药的最常见AEs为心脏疾病和感染。
队列1中发生了8例AEs关死亡（伊布替尼5例;泽布替尼3例）;队列2中发生3例AEs相关死亡。
总结
在ASPEN研究中，通过在2年的额外随访，表明泽布替尼持续表现出高质量的缓解和更可靠的安全性，证明了其具有意义的疗效。在突变组中均观察到泽布替尼组高VGPR+CR率，反映了临床获益，因为实现免疫球蛋白M（IgM）降低>90%与IgM相关发病率较低相关。
表2. 研究者评估队列1和2中泽布替尼组和伊布替尼组的总体疗效和突变疗效结果
在其他研究中，未发现有MYD 88 WT WM患者在伊布替尼治疗时达到主要缓解或在阿卡替尼治疗时达到VGPR/CR。在ASPEN研究中，31%的MYD 88 WT WM患者在44个月随访后在泽布替尼治疗时达到VGPR/CR。此外，尽管所有研究都受到样本量小的限制，并且不可能进行交叉试验比较，但研究中MYD 88 WT WM患者的PFS和OS比其他研究中接受伊布替尼±利妥昔单抗治疗的患者更有长。该研究结果支持泽布替尼作为MYD 88 WT WM患者的首选治疗
泽布替尼表现出更少的与脱靶结合相关的副作用，尤其是心脏毒性。泽布替尼与更长的治疗持续时间有关，并可降低因AEs而减量或停药的风险。既往对伊布替尼或阿可替尼不耐受的患者在泽布替尼治疗后未发生治疗相关AEs。
该研究也存在局限性，包括非盲设计、未知CXCR 4突变状态以及更多的CXCR 4突变患者被随机分配至泽布替尼组与伊布替尼组（队列1），所有这些都可能影响观察到的VGPR +CR率。选择VGPR +CR率作为本研究的主要终点，因为预期缓解延长和PFS/OS事件不常见，并且同时缓解率和缓解程度与WM患者的PFS和至下次治疗的时间相关。尽管由于检测灵敏度或MYD 88 WT WM患者的骨髓疾病累及程度较低，可能会出现潜在的假阴性，但该检测足以检测出与预期突变率一致的结果。
总之，ASPEN长期的随访结果证实，无论既往治疗与否或CXCR4和MYD88突变状态如何，泽布替尼长期安全性，耐受性更佳，并能给WM患者带来更深、更早和更久的缓解。
Dimopoulos MA, Opat S, D'Sa S, et al. Zanubrutinib Versus Ibrutinib in Symptomatic Waldenström Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase III ASPEN Study [published online ahead of print, 2023 Jul 21]. J Clin Oncol. 2023;JCO2202830. doi:10.1200/JCO.22.02830
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