2023年7月24日，吴一龙教授团队于国际医学顶刊杂志Nature Medicine（IF：82.9）上发表了大型伞式研究CTONG1702的第7个臂组（HER2-arm）的研究结果以及同期开展的观察性真实世界研究（CTONG1705）的部分数据结果。这是首个在同一时间段内入组，但又非直接比较的、能够全面显示一个药物在同一个靶点上的有效性和安全性的研究（严格入排队列和同情给药队列），也和不接受精准靶点治疗的人群有了间接的比较（真实世界队列）。这为以后罕见靶点的临床研究提供了一个范例，也为全面评价一个研究药物提供了全新的角度，具有极强的前瞻性和实用性。
基于该研究的重要意义，【研值圈】特别邀请到本文第一作者暨南大学附属第一医院刘思阳博士后、通讯作者广东省人民医院肺癌研究所周清教授进行专访，就该研究结果进行深入解读，并探讨临床研究创新性发展的未来。
国际肺癌研究协会(IASLC）国际事务委员会委员 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长 中国抗癌协会国际医疗交流分会副主任委员 中国女医师协会临床肿瘤专业委员会副主任委员 广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员 广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员
广东省医师协会临床试验专业委员会(筹建) 秘书 中国临床肿瘤协会(CSCO)肿瘤生物标志物分会委员 广东省转化医学学会肿瘤学分会委员 临床肿瘤学杂志(JCO)中文版肿瘤标志物专刊编委 发表SCI论文29篇，包括Nature Medicine (IF=82.9) , Journal of Hematology and Oncology (IF=28.5), Cancer Discovery(IF= 28.2), Journal of Thoracic Oncology (IF=20.4)，累计总影响因子384.4。其中以第一作者、共同第一作者或通讯作者发表SCI论文21篇，单篇最高影响因子82.9分，影响因子＞20分总共5篇，影响因子＞10分总共6篇，总影响因子317.6分。SCI期刊Journal for lmmunoTherapy of Cancer、 Lung Cancer等审稿人。
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Q1. 能否请您介绍下开展本研究的初衷，该研究设计有何独特之处，以及该研究的结果如何？
刘思阳博士后：早在2017年我们便进行了此项研究设计，彼时国内已经开展大panel二代基因测序（NGS）。其中有相当一部分患者通过NGS检测发现携带罕见基因突变，但在当时患者能够使用的标准治疗方案只有化疗。但化疗对于该部分患者的疗效极为有限，且有一定的毒副作用。有鉴于此，我们想通过开展一项大型伞式研究，在NGS检测平台下，看看患者携带哪些罕见突变，并为其匹配对应罕见靶点的靶向治疗药物。简而言之，研究的初衷旨在通过大型伞式研究高效帮助携带罕见基因突变的患者筛选有效的靶向治疗。
我们在当时平行启动了两项研究，一项为大型伞式研究，另一项为真实世界研究。研究设计的第一大特点便是这两项平行研究共享一个NGS检测平台。其二，两项研究可以使用同一种样本量计算方法。其三，研究非常灵活，可根据早期数据选择关闭或继续开展研究，甚至在研究中如果发现针对罕见基因突变的其他有效靶向药物，我们也会灵活将其纳入。
在研究结果方面，由于伞式研究有很多平行臂，并且彼此之间不受影响。如果一项子研究已经完成筛选入组，则可先行公布研究结果。此次我们在Nature Medicine杂志上公布的便是伞式研究CTONG1702的第7个臂组的研究结果，也即针对HER2突变肺癌患者一线接受吡咯替尼治疗的臂组。目前我们已经完成了第8、14、15个臂组的研究，研究对象为靶向治疗与免疫治疗，而在研究开展过程中，我们认为很有必要进行生物标志物检测的探索，因此我们也灵活加入了5个针对免疫治疗的臂组。
Q2. 严格入排队列的客观缓解率（ORR）达到35.7%，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，同情用药队列是16.7%和4.7个月，真实世界是0和3.0个月。为何三个队列的有效率会产生如此大的差异？
刘思阳博士后：首先，严格入排队列实际上属于非常传统的设计，其设置各项严格的入排标准进行患者筛选，旨在评估靶向药的疗效与安全性，这是最为传统和最基本的方法。因为这是在比较均质化的患者群体中观察药物的有效性与安全性，可以排除其他干扰因素对研究的影响。因此在严格入排队列的研究结果与传统临床试验中所呈现的数据相当。而同情用药队列的设计初衷，主要是为了探讨吡咯替尼在临床常规诊疗中的实际疗效，这是国内的首次探索，有很多东西都未知，我们并不知道在真实世界中吡咯替尼的实际疗效会打多少折扣。但我们想通过有限样本量的数据告诉大家，靶向药在严格入组后的疗效落实到真实世界中可能会打折扣。而该队列患者的有效率低，与其基线状况未进行严格入排有关。
在真实世界队列中，由于只入组了8例患者，因此对其研究结果解读我们便需要谨慎些，因为8例患者并不能100%代表HER2突变患者在真实世界中的情况，但其在数字上能够提示，在真实世界中，大部分接受常规化疗与免疫治疗的患者其真实疗效确实不如严格入排队列，而该队列的设置也符合我们的设计初衷。但三组之间我们未进行任何统计学比较，相关研究数据仅做参考，而不能得出显著统计学差异的结论。
Q3. 为什么三个队列的疾病控制率（89.3% vs 83.4% vs 75%）和中位总生存时间（14.3个月 vs 14.1个月 vs 12.2个月）的差异却不大？
刘思阳博士后：严格入排队列和同情用药队列之间的ORR差异主要是由于药物疗效在真实世界中会打折扣。疾病控制率（DCR） 包括ORR和疾病稳定（SD）率，吡咯替尼及类似的靶向药物携带了细胞稳定剂，用药之后肿瘤不会变大，所以DCR的数据两组间差别不大。但是在II期研究中评判药物疗效的公认指标是ORR，也是我们此项研究的主要终点，而DCR数据仅供参考。
3组之间的中位总生存时间（mOS）数据相差不大，关键原因在于OS数据受到研究后的二线治疗及后线治疗的影响。而在同情用药队列及真实世界队列中，有一部分患者在研究后使用了疗效较好的抗体偶联药物（ADC），因此对其OS数据产生了一些影响。
Q4. 严格入排队列严重不良反应发生率仅10.7%，同情用药队列为33.3%，几乎翻了2倍，这两个队列严重不良反应差异产生的原因是什么？
刘思阳博士后：两个队列不良反应数据的差异主要与患者的基线状态相关，比如在同情用药队列中，患者入组前可能存在乙肝病毒感染，进而影响到其肝功能。例如入组前患者可能就存在1~2级肝功能损伤，而在用药之后很可能就轻易达到3级损伤，但这并不能说明吡咯替尼的毒性，只能说呈现出的数据中同情用药队列较高。实际上，两组患者中并没有一位患者因为使用吡咯替尼而发生永久停药，也没有出现与药物相关的死亡病例。
Q5. 本研究是否可以支持吡咯替尼在HER2突变肺癌中的应用呢？
刘思阳博士后：不管是在我们的研究还是在前期发表的吡咯替尼二线研究，均属于探索性研究，其提示吡咯替尼在HER2突变肺癌患者具有潜在疗效和可控的安全性，但如果吡咯替尼要应用到HER2突变肺癌患者中，一定要进行确证性临床研究以证实其相对标准治疗疗效更好，并得到监管部门的批准，方能真正落地使用。
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Q6. 您认为，未来的临床研究入组条件是否会发生改变，不应该是严格限制特定人群，而是应该更接近真实人群的样本呢？
周清教授：自从我们的研究结果公布以来，大家确实对临床研究的入排严格程度提出了质疑。其实就临床研究而言，设计严格的入组条件有其自身的优势与目的。当在研发新药或探索新的治疗模式时需要用严格的入排标准排除一些干扰因素，以期选择出的人群最具同质性，进而科学准确地回答所提出的问题，这也是其优势。但以患者为中心的研究设计并不是为了彻底否认随机对照研究（RCT）或严格入排，而是希望在严格入排的基础上，能够得到一个相对比较科学准确的答案。因为在严格入排基础上得出的一些答案放大至所有人群时可能并不适合。为了使测试结果更符合真实世界的广泛情况，未来的临床研究除了在继承严格入排的设计之外，其实更应该从患者的角度出发，适当放宽标准，甚至在真实世界中开展RCT研究，以了解在更真实情况下的应用。
举例而言，当开发一款新赛车时，我们需要知道赛车在最佳状态下的性能，此时就会清理赛道，清理行人等各种障碍，测试其最高时速。此外，我们还会测试其在各种真实应用场景中的速度，如路面不平整、路上有行人和车辆等障碍物，方能更为全面地了解赛车的性能。同样，为了科学准确地评价一款新药或新的治疗模式，其实也需要在不同场景下进行测试，以更全面地反映其所呈现的数据。
Q7. 吴一龙教授曾在朋友圈提到一个悖论：“在临床试验中证实有效的药物或治疗方法，最终是要用到那些不适合参加临床试验的人身上的。不适合参加，但最后说你可以用”，那么我们是否还要相信之前基于严格入组条件的RCT的证据？
周清教授：临床试验其实就是在大量人群进行抽样试验，而抽样的过程其实就是筛选人群的过程。将抽样结论放大到所有人群中是否具有普适性，其实又回到了统计学的问题。早在初始进行临床研究时，统计学家在计算样本量时，就可以测算出抽样数据对所提出问题答案的准确性，允许犯错误的概率有多大，因为临床研究本身就允许一定程度的抽样误差。而在以患者为中心理念下进行的临床研究，我们可能会在更宽泛的条件下进行测试，但即便再放宽条件，其本质上也是在进行抽样试验，也都存在一定的偏差性，只是抽样的人群可能与最终适用的人群更接近，犯错误的概率会更低。因此这并不是一个悖论问题，只是一种科学方法。
Q8. 循证医学是否会因为这个研究而有所改变，出现循证医学2.0？
周清教授：或许正如免疫治疗有2.0版、3.0版，未来循证医学也可能会出现2.0版或3.0版，但其实无论如何，循证医学只是一个方法，只是用于帮助我们在真实世界中面对每一个具体的患者时，指导我们更好地临床决策。这些方法，随着认识的加深，我们也会不断去发挥其优点、弥补其缺点，以期在指导临床实践时更加可靠、更具适用性。换言之，循证医学本身也在不断进步，不断推陈出新，但最终的目的是为了获得更科学的结论以改变或指导我们的临床实践。其实如何定义并不太重要，关键是我们需要意识到在过去所使用的方法中存在哪些不足，从而不断去改进。
Q9. 与既往主要通过数字技术（如远程医疗、远程监测），提高患者参与机会或者提高患者体验的研究不同，本研究通过改善研究整体的设计，首次提出了一种对于罕见基因变异患者的全新临床试验模式。您认为本研究的成功对于该领域的未来临床研究的开展有何启示意义？
周清教授：此次我们发表的结果对以患者为中心的设计理念确实会有一定的促进作用。在过去进行药物研发时，确实会更多地聚焦于严格设计基础上的数据，但其实在我们的研究结果未发表之前，我们在既往的一些临床研究中也已经在践行以患者为中心的理念，例如对于一些不符合入排条件，但基于患者的病情又需要特别用药时，我们也会给予同情用药。如今已有更多的临床研究将同情用药队列纳入其中。
目前在国家药品审评中心（CDE）已经出台的各项以患者为中心的临床研究设计指导原则、风险评估等原则中也都体现了这一核心理念，也即让患者有更多的机会能够受益于新的药物或新的治疗方法。而伴随着政策法规的快速跟进，也将会极大影响我们的临床研究设计，但彼此共同的目的都是为了让更多的患者有机会受益。
诸如远程监测等数字技术其实也在一定程度上也改变了既往研究中较为严苛的现场随访模式，但不论手段如何，只要获得的数据能够客观、真实、准确地反映患者的实际情况，其实也被允许。例如在疫情期间，有很多患者无法到达现场，但我们也通过各种技术手段得到外地患者的真实数据，得到相关疗效、毒性与安全性评价数据。未来，或可将这些数字技术以能够被众人所接受的形式进行常态化应用，而这也体现了临床研究理念的改变。
Q10. 在参与这个研究的过程中，是否有一些令您印象深刻的故事可以分享？
周清教授：自2017年研究启动，至2023年研究结果发表，已经时隔6年，在此期间我深刻体会到开展临床研究的诸多艰辛与不易，尤其是针对罕见靶点开展的大型伞式研究，在实施开展过程中确实遇到非常多的困难。
其间，让我印象最为深刻的第一个体会便是在设计临床研究时要有前瞻性的眼光。我特别钦佩此项研究的总设计师吴一龙教授，其早在2017年时就能够以前瞻性的眼光提出以患者为中心的设计理念，而这一理念直至最近一两年才有美国和中国等学者陆续提出。而我们在众人对这一理念还不是非常熟悉的时候，相关法规还在不断完善的时候，就已经向世人呈现出我们的研究结果，可谓极具前瞻性。临床研究的开展少则三五年，多则十余年，当十年之后呈现出的数据是否还符合当下的临床实际，其实非常考验研究设计者的眼光，因为只有站得足够高才能看得足够远。因此，我对总设计师吴一龙教授的前瞻性眼光倍感钦佩。
第二点体会便是团队的力量。这是一个非常庞大的伞式研究，其实施完成需要一个强有力的团队，我们的医学官刘思阳博士、CTONG团队、肺癌研究所团队、参与到此项研究中的全国多中心的研究者团队、研究的支持方CRO公司、数据管理团队等对项目的设计、实施及完成做出了巨大的贡献。从总设计师到数据提交与整理的每一个执行者，每个人的贡献都非常重要，犹如一块砖，最终建成了高楼大厦，而任何一块砖的松动都可能带来严重后果。项目执行至今，我们仅仅凭借一个臂组的研究结果就能荣登陆Nature Medicine杂志，这无疑是对我们研究团队工作的积极肯定。在此，对参与此项研究工作的所有成员表示最真挚的感谢。
Q11. 最近，国家CDE连续发了3个关于以患者为中心的临床试验的文件，这种类型临床试验的价值正在被更多人看到。您的这项研究其实就体现了以患者为中心的理念，您认为在以患者为中心的药物临床试验设计和试验实施方面存在哪些痛点问题？未来还可以做哪些努力？
周清教授：从去年CDE发出几项指导原则意见征求稿，在今年文件的正式出台，恰好一年左右的时间，而政策的快速出台也足以窥见国家监管部门对以患者为中心临床研究的认可与重视。但这毕竟是一项新事物，目前还处于试行阶段，因此监管部门在执行过程中也是从严到宽，再从宽到严，在循环中不断进步。当前，我们对严格入排临床研究提出了一些挑战，希望可以放宽条件，但放宽到何种程度又是未来需要考虑的问题。在实施过程中，我们需要充分学习CDE现有的指导原则，并开展更多研究进行不断摸索与总结，以便更好地把握数据的准确性，让循证医学证据更为科学与准确。
吴一龙教授团队在Nature Medicine发表了这篇题为“First-line pyrotinib in advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer: a patient-centric phase 2 trial”的文章，公布了大型伞式研究（CTONG1702）的第7个臂组（HER2-arm）的研究结果和同期开展的观察性真实世界研究（CTONG1705）的部分数据结果。研究共纳入48例HER2突变型晚期初治肺癌患者，严格入排队列、同情用药队列以及真实世界队列各28例、12例和8例。研究的具体设计和结果详见前文：Natute Medicine：吴一龙教授团队首次报道面向肺癌罕见基因变异受试者的“以患者为中心临床试验”创新性研究成果
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