2023年7月3日，柳叶刀子刊The Lancet Oncology（IF：51.1）在线发表了一篇题为“Fractionated initial infusion and booster dose of ARI0002h, a humanised, BCMA-directed CAR-T-cell therapy, for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTBCMA-HCB-01): a single-arm, multicentre, academic pilot study”的研究文章，该研究旨在评估新型嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法ARI0002h在复发性或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者中的安全性和活性。这项研究将为CAR-T细胞疗法在R/R MM中的应用提供重要的临床证据，并有望改善患者的预后。
CAR-T细胞疗法已成为R/R MM极具前景的治疗选择
自2008年以来，MM标准治疗方案更新——蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38单克隆抗体联合疗法，使得该类患者预后得到了明显改善。尽管如此，仍有很大比例的患者出现持续复发和多重耐药的现象，这是导致R/R MM患者预后不良的重要原因。
CAR-T细胞疗法已成为R/R MM极具前景的治疗选择。目前已有多种BCMA CAR-T细胞产品正在临床研究中，虽然都以BCMA为靶点，但其包括抗原识别结构域、共刺激结构域以及转导方法不尽相同。目前仅有两种BCMA CAR-T细胞疗法——idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel获得美国食品药品监督管理局的（四线治疗后）以及欧洲药品管理局的（三线治疗后）批准，用于治疗R/R MM。Idecabtagene vicleucel的相关研究报告显示，总体反应率为73％，其中33％的患者完全缓解（26％为严格意义的完全缓解），中位无进展生存为8.8个月。Ciltacabtagene autoleucel的3期临床试验2年更新数据显示，总体反应率为97.9％，其中82.5％为严格完全缓解。
ARI0002h是一种基于人源化4-1BB信号序列的BCMA CAR-T细胞疗法，通过外周血白细胞单采术获得的自体T细胞进行慢病毒转导CAR，目前已在临床前的体外和体内方法中，证明其抗肿瘤活性。本研究旨在是评估ARI0002h的安全性和活性，根据研究团队既往应用ARI0001的经验，他们发现在初始注射CAR-T细胞的时候，采用分次输注的方式可能降低免疫相关副作用的严重程度，且不影响疗效。因此，在这项针对ARI0002h的单臂临床试验中，研究人员采用了首剂分次输注+增补输注的给药方式，评估ARI0002h在RRMM患者中的安全性和有效性。
研究设计
患者入组和排除条件
CARTBCMA-HCB-01是在西班牙5例学术中心进行的一项单组、多中心研究。患者纳入标准为：
1. R/R MM，年龄18-75岁；
2. ECOG评分为0 ~ 2分;
3. 既往接受过两线或两线以上的治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38抗体治疗;
4. 对最后一线治疗无效;
5. 以及根据国际骨髓瘤工作组标准的可测量疾病。
治疗程序
所有患者在接受CAR-T细胞输注前都进行了淋巴细胞耗竭，并在此期间接受了氟达拉滨和环磷酰胺的化疗。初始输注的目标剂量为每千克体重3×106 CAR-T CAR-T阳性细胞，在第0天、第3天和第7天进行三次分数剂量的输注，剂量分别为总剂量的10％、30％和60％。两次给药之间至少间隔24小时。如果两次给药之间发生不良事件，则调整剂量。在第一次输注后，如果患者没有出现严重不良反应并且病情有一定缓解，则在100天后以3.0×106/kg的剂量进行一次性增补输注。
研究终点
所有患者将在36个月内接受随访，或直至疾病进展或死亡。研究的主要安全性终点是在ARI0002h细胞输注后的30天内发生的细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征或两者兼有的比例；研究的主要有效性终点是ARI0002h细胞输注后100天内的总缓解率。
研究结果：momelotinib在缓解患者疾病症状、脾脏病变和贫血方面具有积极意义
基线特征和治疗概况
从2020年6月2日至2021年2月24日，经过筛选，共有35例R/R MM患者入组。经过淋巴细胞耗竭和进一步的选择，其中有30例患者接受了ARI0002h细胞治疗。这些接受ARI0002h治疗的患者的中位年龄为61岁，其中有12位女性和18位男性。入组时，有14例患者（占总体的47%）出现了浆细胞瘤，其中6例为髓外非骨旁浆细胞瘤（参见表1）。
表1：受试患者基线特征
在进行桥接治疗前后的疾病评估中，有6例患者（占43%）的血清中的M蛋白或游离轻链没有变化或出现了进展，8例患者（占57%）的指标有所下降，但没有观察到任何患者出现完全缓解的情况。所有患者都接受了ARI0002h细胞的首次和增补输注，其中25例患者（占83%）完成了三次首剂输注，而另外5例患者由于出现细胞因子释放综合征而未能完成第三次输注。同时，在28例患者中，有24例（占86%）接受了ARI0002h（增补输注）的第二次给药，单次输注100%的剂量。而在接受增补输注的这24例患者中，有19例（占79%）接受了预定剂量的ARI0002h细胞（每千克体重3×106细胞），另外还有3例患者和2例患者由于不良反应而接受了剂量为每千克体重1.8×106个细胞或1.2×106个细胞的加强剂量（见图1）。
图1：ARI0002h细胞的首剂和增补注射流程图
安全性
截至中期分析时间(2021年10月20日)，所有患者的随访时间中位数为12.1个月。30例患者中有10例(占33%)终止治疗，其中8例患者出现了疾病进展，2例患者死于无进展状态。所有接受至少一次细胞输注的患者都被纳入了安全性分析。结果显示，24例患者(占80%)发生了细胞因子释放综合征(CRS)，其中15例为1级，9例为2级。发生CRS的中位时间是在首次输注(第0天)后的第7天，症状的中位持续时间为2天。没有观察到神经毒性综合征(ICANS)事件的发生。对于接受加强剂量的24例患者，未观察到任何CRS、ICANS或其他特殊不良反应的发生。
此外，报告了1例轻度输注反应和1例中度肿瘤溶解综合征。20例患者(占67%)经历了持续的血细胞减少。中性粒细胞减少、血小板减少和贫血完全恢复至正常所需的中位时间分别为4个月、12个月和3个月。30例患者中有20例(占67%)报告了感染情况，其中呼吸道感染最常见，发生了24次(占53%)，其中有3例(占10%)为SARS-CoV-2感染。
疗效
ARI0002h细胞治疗后100天内的该队列总体反应率为100%，其中30例患者中有24例（80%）达到了较佳的缓解情况（其中15例（50%）完全缓解，9例（30%）非常好的部分缓解，6例（20%）部分缓解）。完全的中位时间为3.8个月（IQR 1.0-11.6）。在第28天，通过流式细胞术评估了22例患者（73%），其中21例（95% [95% CI 78-99]）患者结果为阴性。在第100天时，26例可评估样本中有24例（92% [95% CI 76-98]）为阴性。
截止到2022年5月15日的数据（中位随访时间18个月[IQR 15-20]），该队列总反应率仍为100%（95% CI 89-100），有20例患者达到完全缓解（67% [49-81]），8例非常好的部分缓解（27% [14-44]），2例部分缓解（7% [2-21]）。其中20例完全缓解的患者中有18例（60%）达到了严格的完全缓解。
在第6个月的疗效反应中，有14例（47% [95% CI 30-64]）完全缓解的患者，11例（37% [22-55]）非常好的部分缓解，2例（7% [2-21]）部分缓解，2例（7% [2-21]）进展性疾病，1例（3% [1-17]）死亡但没有复发。最佳反应的中位时间为3.3个月（95% CI 1.0-3.4），一些患者在100天后仍有改善反应（图2B）。100天和这次随访（中位18个月）的总体反应率的差异表明缓解随时间的推移而加深，其中5例（25%）患者在第3个月后达到完全缓解（100天），30例患者中有5例（17%）在6个月后达到了最佳缓解（其中1例转变为非常好的部分缓解，4例转变为完全缓解）。25例可评估的患者中有20例（80%）在6个月时达到了可测量残余病的阴性结果，16例（80%）可评估的患者在12个月时达到了可测量残余病的阴性结果（图2）。
图2：不同时间点对总缓解率及缓解程度的评估结果
在接受增补输注的24例患者中，14例（58% [95% CI 30-76]）在输注前达到了严格的完全缓解，6例患者（25% [12-45]）在输注后维持了缓解（全部为非常好的部分缓解），4例患者（17% [7-36]）在输注后有所改善，其中2例非常好的部分缓解和2例部分缓解转变为完全缓解。在2022年5月15日的数据截止日期，中位反应持续时间未达到（95% CI 12.9-未达到；图3A），中位总体生存期未达到（8.0-未达到；图3B）。2例患者在第4个月和第9个月死亡。12个月的总生存率为86.5%（95% CI 75.1-99.7）。中位无进展生存为14.5个月（95% CI 12.8-未达到；图3B）。24例患者中有14例（47%）发生了无进展生存事件：12例疾病进展，2例死亡但没有进展。12个月无进展生存率为70%（95% CI 55-89）。
图3： 接受 ARI0002h治疗患者的缓解持续时间和生存期。(A)缓解持续时间。(B)无进展生存期。(C)总生存期。中位生存期随访时间为18个月(IQR 15-20)。
PET-CT扫描显示，100天时，在基线上有浆细胞瘤的14例患者中，有13例（93% [95% CI 69–98]）显示代谢性缓解。有浆细胞瘤的6例患者出现疾病进展并死亡，没有髓浆瘤的患者中有疾病进展的患者在数据截止日期时仍然存活。
外周血中ARI0002h的PCR检测结果显示，其中位持续时间为5.0个月（95% CI 3.8–6.2）。100天时，29例患者中有15例（52%）可检测到CAR-T细胞，6个月时，25例患者中有7例（28%）可检测到CAR-T细胞，12个月时，20例患者中有4例（20%）可检测到CAR-T细胞。对于大多数患者，CAR-T细胞扩增的峰值出现在第14天（范围为7天到6个月）。扩增峰值时每基因组平均拷贝数为11.1（SD 14.2）。12例在复发时有可用样本的患者中，仍有3例（33%）在外周血中可检测到CAR-T细胞。
在接受增强剂量后，24例患者中有12例（50%）在给药后立即出现CAR-T细胞的低度扩增，峰值平均为4.0拷贝/基因组。后续分析发现，接受桥接治疗的患者与未接受桥接治疗的患者之间存在差异（54天[ IQR 44–58] vs 36天 [ IQR 30–43]; p=0.0006）。在接受第一剂次前两例分剂的患者与接受完整第一剂次的患者之间，在反应率或无进展生存方面没有差异。
总结
在这项研究中，通过首剂分次输注联合加强剂量的方法，ARI0002h可以在预后不良的患者中产生深度的缓解，同时安全性较好。从不良反应的发生率上看，ARI0002h细胞达到了同类已批准应用的CAR-T细胞产品的水平。因此，ARI0002h有望成为针对RRMM患者的又一重磅细胞治疗产品。
尽管ARI0002h治疗极具前景，但患者仍然会复发，同时，CAR-T细胞在外周血液中的中位持续时间为5个月，虽然与其他可用的BCMA-CAR T细胞相似，但仍然较短（idecabtagene vicleucel在6个月时报道的持续率为59％，在12个月时为36％）。因此，未来仍需深入研究相关机制并提出优化策略。
另外，ARI0002h临床制备时间仅需19天，其制造时间和成本仅为其他商业化CAR-T的1/4。因此，未来，ARI0002h有望进一步推动CAR-T细胞疗法临床应用的普及，使CAR-T细胞疗法在价格上更为亲民，惠及广大血液肿瘤患者。
Oliver-Caldés A, González-Calle V, Cabañas V, et al. Fractionated initial infusion and booster dose of ARI0002h, a humanised, BCMA-directed CAR T-cell therapy, for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTBCMA-HCB-01): a single-arm, multicentre, academic pilot study. Lancet Oncol. 2023;24(8):913-924. doi:10.1016/S1470-2045(23)00222-X
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