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非小细胞肺癌的肿瘤微环境揭示了放化疗后应用PD-L1抑制剂的耐药机制：一项多中心前瞻性生物标志物研究（WJOG 11518 L/SUBMARINE）

2023年08月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在确定性同步放化疗(dCCRT)后使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗进行巩固治疗的PACIFIC方案已成为不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗。然而，约有一半的患者在接受治疗1年内发生疾病进展，治疗耐药的机制尚不清楚。因此，研究者们开展了一项前瞻性生物标志物研究，以探索III期NSCLC对PACIFIC方案的耐药机制（WJOG 11518 L/SUBMARINE），近期，相关结果发表于Journal of Thoracic Oncology（IF=20.4）。

研究方法

共纳入135例接受PACIFIC方案的不可切除III期NSCLC患者，通过免疫组化、转录组分析和预处理肿瘤组织的基因组测序以及循环免疫细胞的流式细胞术分析对肿瘤微环境进行全面分析。基于这些生物标志物比较无进展生存期（PFS）。

研究结果

无论基因组特征如何，肿瘤中预先存在的有效适应性免疫对疗效的重要性均被揭示。研究者还发现，癌细胞表达CD73是对PACIFIC方案产生耐药性的一种机制。以关键临床因素作为协变量的免疫组化数据多变量分析表明，CD8+TILs密度低和CD73+癌细胞高与度伐利尤单抗的不良预后独立相关。此外，配对肿瘤样本的全外显子组测序表明，由于新抗原的可塑性，癌细胞最终逃脱了免疫压力。

经典肿瘤免疫微环境（TME）

无论cutoff值如何，低PD-L1肿瘤比例评分（TPS）都与较短的PFS有中度相关性（图A）。低TMB与较短的PFS也有中度相关性（图B）。CD8+TIL密度低与早期疾病进展密切相关（图C）。PD-L1 TPS与CD8+TIL密度相关，这可能是由于CD8+TIL分泌的IFN促进了癌细胞上PD-L1的表达。这些数据表明，初始免疫原性低，尤其是 CD8+TIL数量不足，会导致对PD-1/PD-L1阻断疗法的原发性耐药，即使是在有效的免疫原性治疗（如dCCRT）之后给药也是如此。

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免疫原性细胞死亡（ICD）相关的生物标志物

癌细胞中较高水平的CD73表达与较短的PFS中度相关（图D）。在CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）密度高的患者中，癌细胞的CD73表达与疾病进展的相关性更明显（图E），而在CD8+TIL低密度的患者中未观察到这种相关性。一项额外的多变量分析证实，低CD8+ TIL密度和癌细胞高CD73表达与III期NSCLC PACIFIC治疗期间的早期疾病进展独立且强烈相关[低CD8+ TIL密度的HR，4.05（95% CI，1.17-14.04）；癌细胞高CD73表达的HR，4.79（95%CI，1.12-20.58）]（图F）。相比之下，调整这些因素后，EGFR/ALK癌基因与早期疾病进展无明显相关性[HR，0.93（95%CI，0.19-4.55）]。实际上，图F中进行的多变量分析包括组织学作为协变量（非鳞状vs鳞状），并显示组织学与PFS无明显相关性，95% CI较宽（HR为0.45，95% CI为0.11-1.85）。

总体而言，本研究结果表明，尽管dCCRT后通过抑制PD-1/PD-L1控制肿瘤需要预处理免疫原性，尤其是CD8+TIL预先存在，但癌细胞实际上通过CD73相关机制抵抗免疫攻击。

研究结论

本研究强调了功能性适应性免疫在III期NSCLC中的重要性，并暗示CD73是一个有前景的治疗靶点，从而为开发NSCLC的新治疗方法提供了依据。

参考文献

Haratani K, Nakamura A, Mamesaya N, et.al.Tumor Microenvironment Landscape of NSCLC Reveals Resistance Mechanisms for Programmed Death-Ligand 1 Blockade After Chemoradiotherapy: A Multicenter Prospective Biomarker Study (WJOG11518L:SUBMARINE). J Thorac Oncol. 2023 Jun 25:S1556-0864(23)00633-0. doi: 10.1016/j.jtho.2023.06.012.

责任编辑：Echo
排版编辑：Echo