华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%1。WM 无法治愈，但中位总生存期较长。治疗的目的是减轻症状，改善生活质量，延长生存期。目前尚无标准治疗，主要是因为缺乏关于 WM 的随机试验。建议患者尽可能参与临床试验。近年来，随着对该病认识的逐渐提高，WM在发病机制和临床诊断方面都取得了较大进展。治疗方面，随着新一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）等靶向治疗的进展，WM患者的预后也得到了改善。【肿瘤资讯】特邀美国梅奥诊所的Morie Gertz教授和大家分享华氏巨球蛋白血症最新的可及治疗方案，详情如下。
华氏巨球蛋白血症的治疗指征
许多患者在确诊时通常无症状，无需立即治疗。国际WM工作组建议仅在出现以下情况时再开始治疗2~3：血红蛋白（Hb）≤10 g/dL (WM-相关)；基于WM的血小板计数（PLT）≤100,000/μL；患者出现有症状的高粘滞血症；中度至重度周围神经病变；与IgM相关的一些症状例如症状性冷球蛋白血症或冷凝集素血症、AL淀粉样变或综合征。
WM患者开始治疗有特定的指征，如果患者无症状或不确定是否要开始治疗，可以先观察等待，3个月后复查，依据复查结果再做判断。值得注意的是，对于无症状患者，IgM水平并无明显意义，单纯高IgM水平不能作为开始治疗的理由。WM的国际预后指数（IPSSWM）分期也仅用于需要治疗的活动性WM患者，不用于判断是否应该开始治疗。
华氏巨球蛋白血症一线治疗方案的选择
苯达莫司汀/利妥昔单抗（BR）的联合成为WM患者的首选治疗方案：
对于有治疗指征的患者，长期以来的一线治疗首选是苯达莫司汀联合利妥昔单抗的BR方案。证据来自于东德淋巴瘤研究组在低等级淋巴瘤患者中开展的一项对比R-CHOP和BR的临床研究4。研究中共有41名WM患者入组，其中 22名患者接受了BR方案，19名患者接受了R-CHOP方案。两组患者的治疗缓解率均高达95%，但BR组患者的中位PFS为36个月，较R-CHOP组明显更长。截至结果发表时 BR组有4例（18%）患者复发，而R-CHOP组有11例（58%）患者复发。安全性方面，BR组显示了比R-CHOP组更好的耐受性。
其他基于化疗的治疗方案5：
WM其他的基于化疗的一线治疗方案包括BDR（硼替佐米+地塞米松+利妥昔单抗）、DRC（地塞米松+利妥昔单抗+环磷酰胺），这些方案的总缓解率也可达到80%~98%，EFS可达4~6年， PFS可达4~7年。最佳缓解通常在开始治疗后的6个月内出现，最终都转化为较高的4年生存率。因此，基于硼替佐米、环磷酰胺和苯达莫司汀的方案都是优选的一线治疗方案。安全性方面，苯达莫司汀的耐受性较好，没有神经毒性，不会造成脱发，与环磷酰胺相比不会引起恶心和呕吐。值得注意的是，利妥昔单抗维持治疗在WM中并不推荐，原因是在东德淋巴瘤研究组的研究中，接受R-benda治疗的患者，中位PFS为78个月。研究者将218名患者随机分为两组，一组接受2年利妥昔单抗的维持治疗，另一组仅观察。结果显示，两组的5年生存率均为78%， PFS为101个月 vs. 83个月，无统计学差异。安全性方面，利妥昔单抗维持组有两例治疗相关髓系肿瘤的发生，一例为急性髓系白血病（AML），另一例为骨髓异常增生综合征（MDS）, 继发血液肿瘤的总体发生率为0.7%。基于这样的研究结果，并不推荐利妥昔单抗进行维持治疗。
基于非化疗的治疗方案：
以蛋白酶体抑制剂为基础的治疗：
下表对比了硼替佐米、伊沙佐米和卡非佐米治疗WM的结局（表1）6：
表1 以蛋白酶体抑制剂为基础的初级治疗方案
从表中可见，使用口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米的总缓解率可达88%，卡非佐米为87% ，硼替佐米为89%。这三种蛋白酶体抑制剂治疗的总缓解率非常接近。其中只有几个研究公布了PFS和OS数据，可以看到，中位PFS及5年 OS的范围为66%~95%。这些研究结果证实了蛋白酶体抑制剂也是WM可行的治疗方案，但需要密切监测硼替佐米可能引起的神经毒性，这在IgM单克隆球蛋白WM患者中风险更大。
以BTK抑制剂为基础的治疗：
第一项研究是在30名新诊断WM的患者中使用伊布替尼的疗效与安全性评估。结果获得了80%的主要缓解率。虽然与之前报道的数据相近，但结果并不优于接受苯达莫司汀、环磷酰胺或蛋白酶体抑制剂的患者，而且MYD88野生型患者使用伊布替尼的缓解率较低。另外CXCR4突变状态不影响ORR。尽管如此，这项研究却是首次展示了伊布替尼的高抗肿瘤活性。
第二项研究对比了伊布替尼+利妥昔单抗（IR）和利妥昔单抗单药治疗（R）的疗效与安全性7。下图（图1，左图）清晰地显示了利妥昔单抗单药治疗WM患者的疗效更差，单药治疗组的ORR只有50%，但IR组的ORR超过90% 而且缓解程度更深。下图（图1，右图）显示的是IgM水平， IR组IgM降至约1.5g/liter 而利妥昔单抗单药组仍然高于2 g/liter。因此 IR联合治疗的缓解率和缓解深度都优于利妥昔单抗单药治疗。利妥昔单抗单药也不推荐用于治疗有症状的WM患者7。
图1 伊布替尼+利妥昔单抗 vs 利妥昔单抗单药治疗的缓解率
值得注意的是，BTKi非常重要的特点之一是可以跨越血脑屏障。已经证实对于存在中枢神经系统疾病的患者，BTKi在大脑半球出现肿块和淋巴瘤脑膜炎（Bing-Neel综合征）的患者中都显示了良好的疗效，但苯达莫司汀、环磷酰胺或蛋白酶体抑制剂却无法有效跨越血脑屏障。一项针对28名Bing-Neel综合征患者的病例系列研究结果显示，5名（18%）患者获得完全缓解 ，19名（68%）患者获得改善， 4名（14%）患者无变化。因此，对于存在中枢神经系统疾病的患者应推荐使用BTKi治疗8。
以新一代BTK抑制剂为基础的治疗展现了更优的疗效和更可靠的安全性：
ASPEN研究是一项头对头对比泽布替尼和伊布替尼的III期临床研究。泽布替尼是脱靶效应更低的新一代BTKi，展现了更优的疗效和更可靠的安全性9~10。
泽布替尼首先在安全性方面显示了巨大的优势。相较于伊布替尼脱靶效应所带来的副作用，使用泽布替尼的患者房颤、腹泻、高血压的发生率都更低。众所周知，房颤患者可能需要服用胺碘酮、美托洛尔、维拉帕米等药物甚至需要住院治疗以控制心率，长期的抗凝治疗，或行射频消融术复率，甚至安装起搏器等，增加了患者治疗的复杂性。因此，应尽量避免患者出现房颤并发症。下表（表2）清晰地显示了泽布替尼的优势。泽布替尼的房颤发生率为3%，明显低于伊布替尼的18%。而3级以上房颤是需要安装起搏器或泵进行干预的，泽布替尼3级以上房颤的发生率为0，明显低于伊布替尼的7%。另外，在泽布替尼组中腹泻及高血压的发生率也更低，患者生活质量更好。
表2 ASPEN研究泽布替尼 vs. 伊布替尼的安全性数据
疗效方面，泽布替尼组的完全缓解（CR）和非常好的部分缓解（VGPR）均优于伊布替尼组。两组的主要缓解率为76%，但随着随访时间的延长，到2020年1月，这一数字继续升至78%，并且泽布替尼组的VGPR几乎是伊布替尼组的一倍。但升高的缓解率并没有转化为PFS获益，两组在PFS无显著差异（图2）9~10。
图2 ASPEN研究泽布替尼 vs. 伊布替尼疗效的次要终点比较
长期耐受性方面，泽布替尼也表现出优于伊布替尼的长期随访结果。与伊布替尼相比，泽布替尼与导致死亡、停药和剂量减少的不良事件（AE）发生率较低相关。由于AE导致的治疗中断率在泽布替尼组为9%，明显低于伊布替尼组的20% ；由于AE导致的剂量减少在泽布替尼组为16%，明显低于伊布替尼组的26%（表3）11~12。
表3 泽布替尼 vs. 伊布替尼不良事件及长期耐受性的比较
综上所述，新一代BTKi泽布替尼相较于初代伊布替尼，在安全性、疗效及长期耐受性方面，都展示了优势，泽布替尼的出现使WM疾病的治疗又往前迈出了重要的一步。
以新一代BTK抑制剂为基础的治疗为MYD88野生型患者提供更高的MRR11~14:
目前尚不清楚MYD88突变患者更深缓解是否意味着治疗结局的改善，但重要的是，泽布替尼组至深度缓解的时间更快。Tam CS等人的研究中，约5%的患者为野生型MYD88，这部分患者总缓解率在泽布替尼组为40%，且随时间推移继续上升 ，在43个月时达到65%。泽布替尼用于治疗MYD88野生型患者的疗效优于伊布替尼。虽然至VGPR时间在两组未达到统计学显著差异，但数据上泽布替尼组的至VGPR时间更快。这对IgM显著升高、有高粘滞血症风险的患者来说意义重大（图3）。
图3 泽布替尼治疗MYD88野生型患者的疗效数据
下表是基于BTKi一线治疗WM的方案汇总（表4）7,9,13,15~19,。治疗方案包括伊布替尼、伊布替尼+利妥昔单抗、阿可替尼、替拉替尼和泽布替尼等。这些方案的总体缓解率可达90%~100%， VGPR可达20%-30%。表中III期ASPEN研究的数据是最引人注目的。泽布替尼的1年PFS为94%，高于伊布替尼的78%。该PFS数据是迄今为止BTKi类药物中最高的，说明泽布替尼可能是最适合用于治疗WM的BTKi。
表4 基于BTKi一线治疗WM的研究方案汇总
研究者也进行了BTKi和苯达莫司汀的比较。JCO上一项国际合作多中心回顾性研究，对比了BR和伊布替尼的疗效与安全性20。目前，泽布替尼在这方面的数据不够多，但基于这项回顾性研究的结果看，BTKi方案和BR方案的PFS和OS无显著差异（图4）20。
图4 苯达莫司汀 vs. 伊布替尼的回顾性研究：患者基线特征、治疗缓解及PFS
对于BTKi和苯达莫司汀方案的选择需取决于患者的情况：希望口服用药还是静脉注射，可能前往医院就诊的次数而非治疗结局改善的情况等。
复发/难治华氏巨球蛋白血症治疗方案的选择
苯达莫司汀+利妥昔单抗+硼替佐米，具有深度抗肿瘤活性潜力的新组合：
Benevolo等人近期发表的一项研究公布了苯达莫司汀+硼替佐米+利妥昔单抗二线治疗R/R WM的结果21。BR方案加入硼替佐米后并未改善ORR，ORR的最终结果是82%，18个月的PFS为84% ，30个月的PFS为79%。苯达莫司汀+硼替佐米+利妥昔单抗的结局是否会有改善目前尚不能确定，但前期研究已显示出该方案具有深度抗肿瘤活性的潜力。
维奈克拉在R/R WM治疗中表现活跃：
与治疗急性髓系白血病（AML）一样，维奈克拉治疗R/R WM也需要经历剂量爬坡阶段，从200 mg逐级增至800 mg。在一项30名患者的II期试验中，维奈克拉治疗的ORR为87%22。在这30名患者中有15名患者既往接受过BTKi治疗，VGPR为7%，而既往未接受过BTKi治疗的患者VGPR可达27%。另外，维奈克拉耐受性良好，不良事件主要是血液毒性，偶伴有肠道不适和背痛。因此，维奈克拉是二线治疗WM的有效药物。
新诊断WM的管理共识
下图是梅奥诊所M-SMART（可登录msmart.org查看）管理WM患者的共识方法（图5）23：
图5 梅奥诊所管理新诊断WM患者的共识
对于IgM-MGUS且无症状，血红蛋白和血小板计数可维持正常的患者，无需介入治疗。虽然利妥昔单抗单药治疗WM效果不佳，但可用于治疗存在IgM相关神经病变的患者，例如冷凝集素血症等。对于巨大肿块、因骨髓浸润而导致细胞减少、B型症状或高粘滞血症的患者，如果确诊高粘滞症，建议给患者进行一次血浆置换，然后可选择BR治疗4~6个周期或泽布替尼作为一线治疗。接受利妥昔单抗治疗的患者不做维持治疗，但对于接受BR或泽布替尼治疗的患者，医患间需沟通协商一个方便可行的监测方案。
值得注意的是利妥昔单抗治疗复发患者时可能引起IgM燃瘤，但这不等于治疗失败。该方案治疗复发患者可能需要6个月才能达到最佳缓解，因此需要有耐心，不能轻易放弃治疗或认定治疗失败。如果患者实现超过4年的缓解，可以再次使用相同方案。例如患者之前硼替佐米治疗实现4年缓解，可以再次尝试该方案。环磷酰胺、苯达莫司汀、BTKi也是如此，前提是患者可以耐受。另外， WM患者对疫苗反应较低。考虑到COVID-19的存在，需要注意这些患者对疫苗的反应非常差。
R/R WM的管理共识
下图是梅奥诊所M-SMART中对R/R WM的挽救性治疗推荐（图6）24：
图6 梅奥诊所M-SMART中对R/R WM的挽救性治疗推荐
如果患者疾病复发但无症状，可继续观察。如果患者存在血细胞减少、高粘滞血症等症状，治疗也有很多选择：包括泽布替尼、伊布替尼、阿可替尼持续治疗或BR方案等，取决于既往治疗的情况。也可选择环磷酰胺+利妥昔单抗或重复之前的治疗。其他更多的选择例如硼替佐米、移植、卡非佐米的治疗等。另外，核苷酸类似物在该疾病的治疗中也非常活跃，包括氟达拉滨和克拉屈滨。对部分患者而言，依维莫司、维奈克拉也是有效的治疗选择。阿仑单抗虽然存在显著免疫抑制，但治疗WM很有效。 核心要点 1.对于WM患者，开始治疗有明确的指征；
2.如果不确定，可以先选择观察等待；
3.IgM水平并不能决定患者是否需要治疗；
4.ISSWM分期仅限于活动性疾病的患者。
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