中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 免疫检查点抑制剂相关神经不良反应诊治中国专家共识(2022版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(9):935-941.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220213-00098.
神经免疫相关不良事件(NAEs)是免疫检查点抑制剂(ICI)的罕见并发症，可影响中枢神经系统、周围神经系统和神经内分泌系统等，重者可导致死亡和严重的功能障碍，需要临床医师的高度重视和合理规范诊治。因NAEs复杂性、多样性和部分非特异性的临床表现，NAEs诊断需与肿瘤、感染、代谢和医源性(非免疫介导)并发症等其他疾病导致的神经功能障碍仔细鉴别。中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会就NAEs的相关临床重点问题如NAEs的流行病学、发病机制、风险因素、诊断和治疗的一般原则、特定类型NAEs的临床表现、诊治策略及NAEs后ICI再挑战治疗的原则等，组织专家进行文献检索和分析讨论，基于目前临床证据并结合中国临床实际，对NAEs的预防、诊断、综合治疗及随访等相关问题制定形成免疫检查点抑制剂的神经不良反应诊治中国专家共识(2022版)，以期指导临床实践。
【关键词】恶性肿瘤；免疫检查点抑制剂；神经不良反应；专家共识；诊断；治疗
免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)为代表的恶性肿瘤免疫疗法在肿瘤治疗中的应用日益广泛，肿瘤医师和神经医师均必须熟悉其神经免疫相关不良事件(neurological immune-related advert event, NAEs)的诊断和治疗。虽然NAEs为ICI的罕见并发症，但与其他不良反应比较，NAEs会导致更高的死亡率、严重的功能障碍或症状持续等诸多问题，需要临床医师的高度重视和合理规范诊治。
NAEs的诊断较为困难，需与肿瘤、感染、代谢和医源性(非免疫介导)并发症等其他因素导致的神经功能障碍问题仔细鉴别。为指导临床实践，中国抗癌协会肿瘤支持专业委员会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会经广泛征求意见，基于目前的临床证据并结合我国临床实际，针对ICI治疗相关神经不良反应的预防、诊断、综合治疗及随访等相关问题，制定本共识，共识循证医学证据等级、推荐等级及定义见表1、表2。
概述
ICI是一种针对包括程序性死亡受体1(programmed cell death-1, PD-1)、程序性死亡受体配体1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)、CTLA4、TIGIT、GITR和LAG3等相应免疫检查点分子为靶点而研发设计的药物。ICI对T细胞功能的去抑制可能导致免疫治疗相关不良反应(immune-related adverse events, irAE)，随着ICI适应证的不断增加和临床应用日益广泛，ICI治疗诱导NAEs的发生率逐步增加，虽然其发生率低于皮肤、胃肠道、内分泌等其他irAE，但NAEs多较为严重，可发展为致死性的并发症，需早期诊断和规范治疗。
NAEs的确切发生机制尚未明确，目前认为多个因素参与其发生，发生机制大致为：(1)恢复和增强T细胞识别和杀伤与肿瘤细胞表达共同抗原的正常神经系统组织；(2)免疫检查点抑制导致预先存在的自身抗体滴度升高、识别和影响正常神经系统组织；(3)促炎细胞因子水平升高；(4)补体系统激活导致免疫性炎症；(5)肠-脑轴相互关系等。
NAEs分为中枢神经系统不良反应和周围神经系统不良反应两种类型，发生率分别为5.5%和0.5%。CTLA4抗体单药和PD-1/PD-L1抗体单药的NAEs发生率分别为3%和6%，而双免联合治疗NAEs发生率约为12%。NAEs的分级依据常见不良事件评价标准5.0版，严重的NAEs(≥3级)在接受CTLA4抗体单药治疗者中的发生率为2.2%，接受PD-1/PD-L1抗体单药治疗者为1.0%，接受PD-1和CTLA-4抗体联合治疗者为2.8%。不同肿瘤类型和不同ICI药物可能会出现不同类型的NAEs，如接受ICI治疗的恶性黑色素瘤患者NAEs发生率高于其他瘤种。NAEs发生的时间范围不同，从用药后几天到几个月不等(3~4个月最常见)，且不同类型的NAEs可同时发生于同一患者。与CTLA-4抗体治疗者比较，接受PD-1/PD-L1抗体治疗者的重症肌无力(myasthenia gravis, MG)、非感染性脑炎和脊髓炎的发生率更高。与CTLA-4抗体单药和ICI联合治疗比较，接受PD-1/PD-L1抗体治疗者格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome, GBS)和非感染性脑膜炎更常见。一项回顾性药物警戒研究报告显示，在恶性肿瘤患者中，接受ICI治疗者与未接受ICI治疗者比较，MG发生的风险比为26.06(95% CI：23.00~29.52)，肌炎和GBS的发生风险比分别为16.84(95% CI：15.33~18.51)和7.86(95% CI：6.34~9.73)。
NAEs的风险因素包括既往有神经系统疾病及其合并症、高肿瘤负荷、既往或同时接受其他抗肿瘤治疗、ICI治疗前基线血小板数目偏低、C反应蛋白和铁蛋白及细胞因子等炎症标志物升高。ICI诱导的中枢神经系统不良反应发生风险还与治疗前脑磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)异常(包括脑白质变化和小血管疾病等)、脑脊液成分变化(脑脊液蛋白和细胞因子水平升高)、星形胶质细胞标志物升高(胶质纤维酸性蛋白和S100b)等相关。
NAEs诊断的一般原则
NAEs的诊断较为困难，其诊断通用流程见图1。(1)应明确是否累及中枢神经系统，是否合并颅神经病变和(或)周围神经病变，是否存在肌炎或肌无力，并完善鉴别诊断，包括排除机会性感染、代谢性疾病、副瘤综合征和肿瘤进展等。仔细询问病史，尤其是既往治疗史。检查包括一般体格检查和完整细致的神经专科体格检查，神经专科体格检查包括评估感觉和运动缺陷的类型及分布，检查面神经和自主神经功能失调以及病理反射等。(2)完善脑和脊髓MRI、神经传导检查、脑脊液分析、肌电图、肌肉和神经活检、血清免疫学实验(乙酰胆碱受体抗体、肌肉特异性酪氨酸激酶抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体和抗核抗体等)、血沉、C反应蛋白、肌酸磷酸激酶等检查，同时排除其他疾病和可能原因。怀疑ICI诱发中枢神经系统NAEs者，需排除肿瘤脑转移，并建议行脑脊液感染(重点排除细菌和病毒感染)及细胞病理学检查。怀疑ICI诱发周围神经系统NAEs者，建议行肌电图、神经传导检查和脑脊液分析。此外，肌肉MRI适用于GBS样疾病或肌炎者，疑有肌炎者应行肌肉活检。(3)必须警惕NAEs同时可能并存的其他irAEs，一旦诊断，应尽早给予糖皮质激素或其他免疫抑制治疗。
NAEs治疗的一般原则
NAE的治疗原则是防止症状恶化并避免出现不可逆转的神经功能损害。约30%的NAEs患者会残留神经功能损害。发生ICI相关1~2级NAEs肿瘤患者的无进展生存时间和总生存时间优于无NAEs者。发生1级NAEs的患者，建议定期随访和自我监测；发生≥2级NAEs的患者，尽早停用ICI治疗，并予糖皮质激素作为一线治疗；发生≥3级NAEs的患者需永久停用ICI，并且使用大剂量糖皮质激素作为一线治疗，早期干预对改善NAEs预后具有重要意义。如经过糖皮质激素治疗NAEs缓解，2个月后逐渐减量直至停用糖皮质激素。在使用糖皮质激素的过程中必须积极预防和管控其引起的医源性损害。对糖皮质激素疗效不佳者，应考虑联合其他免疫抑制治疗方法，如丙种球蛋白[0.4 g/(kg·d)连续使用至少5 d]、血浆置换、抗肿瘤坏死因子α抗体(如英夫利昔单抗)、麦考酚酯、硼替佐米、他克莫司、甲氨蝶呤、环磷酰胺、白细胞介素17抑制剂和利妥昔单抗等。
不同类型NAEs的临床表现和诊治策略
ICI介导的NAEs出现早且发展迅速，可影响中枢神经系统、周围神经系统和神经内分泌系统等，需保持高度警惕，只有早期诊断和早期治疗才可降低NAEs的发病率和死亡率，严重的NAEs(≥3级)与高死亡率相关。NAEs常见的症状有头痛、脑炎、神经病变、肌炎和MG等，也可表现为虚弱或疲劳等非特异性的全身症状。
1．ICI诱发的周围神经系统不良反应：
大多数NAEs会影响周围神经系统，包括神经根、周围神经、神经肌肉接头和肌肉等，不同类型及不同分级的周围神经系统不良反应诊断和处理建议详见表3。
其他罕见周围神经系统不良反应的报道有运动性多发性神经根病、血管炎性神经病和急性颅神经麻痹等。运动性多发性神经根病表现为不对称肢体无力并在数周至数月内恶化，肌电图表现为复合肌肉动作电位振幅降低，MRI显示腹侧腰骶根对比强化等特征。血管炎性神经病表现为对称或不对称性的感觉丧失和下肢肌无力等，脑脊液检测显示有核细胞和蛋白质水平升高，外周神经活检可发现坏死性血管炎。急性颅神经麻痹常影响视神经、外展神经和面神经等，MRI提示视神经对比强化。通过糖皮质激素治疗可改善多数患者的症状。
2．ICI诱发的中枢神经系统不良反应：
ICI诱发的中枢神经系统不良反应相对少见，一旦出现，需立即诊断和快速治疗，以免发展为重症。垂体炎等不同类型及不同分级的中枢神经系统不良反应的诊断和处理建议见表4。
其他中枢神经系统不良反应的临床表现还包括多发性硬化症，是一种自身免疫性疾病，主要表现为大脑和脊髓的脱髓鞘病变，可能累及视神经等。血管炎虽然罕见，但已有在ICI治疗后新发血管炎的报道，如中枢神经系统血管炎、巨细胞动脉炎和孤立性视网膜血管炎等。
NAEs的预防
充分的患者教育是预防NAEs的重要环节，包括患者对疾病诊断、ICI治疗方案、治疗机制和不良反应的充分知情和理解；患者需主动提供详细的既往重要疾病史(如肺、心脏、神经系统、肌肉骨骼系统等以及自身免疫性疾病史)；教育患者知晓ICI治疗潜在的神经不良反应临床特征，包括出现常见的症状和发生时间范围，如出现相关症状应及时向专科医护团队报告等。
NAEs患者ICI再挑战治疗的一般原则
NAEs患者ICI再挑战治疗前，应慎重权衡治疗的获益风险比，并与患者充分讨论，患者需知情同意，如再次使用ICI后神经不良反应复发，则应永久停止ICI治疗。具体的NAEs因不同类型的神经不良反应其再挑战治疗原则有所差异，如MG：在2~4级NAEs后永久停止ICI治疗；对于发生GBS患者：任何级别的GBS均应永久停止ICI治疗；1~2级周围神经病变者：如症状改善至G1级可再使用ICI；无菌性脑膜炎者：考虑在1~2级恢复到0级后再使用ICI；脑炎：2~4级脑炎需永久停止ICI治疗；横贯性脊髓炎：任何级别均应永久性停止ICI治疗。
推荐意见 1
NAEs涵盖中枢神经系统和(或)外周神经系统免疫不良事件，包括MG、GBS、中枢和(或)周围神经病变、无菌性脑膜炎、脑炎和横贯性脊髓炎等，常导致死亡的NAEs是脑炎和MG。(证据等级：Ⅲ级，推荐级别：强推荐)
推荐意见 2
接受ICI治疗前，患者应知情NAEs的发生风险，并接受及时报告NAEs症状的相关教育。临床医师应对NAEs保持充分的认知和预警能力，这些是NAEs预防的重点和关键。(证据等级：Ⅲ级，推荐级别：强推荐)
推荐意见 3
NAEs的诊断因复杂性、多样性和部分非特异性的临床表现需行细致的鉴别诊断。ICI治疗中出现神经系统症状时，临床医师应考虑NAEs可能，首先必须完成排除性诊断，鉴别诊断应优先排除包括血管病变、药物不良反应、代谢疾病、癫痫、感染或肿瘤进展相关的神经系统疾病等。NAEs的快速诊断和及时治疗至关重要，包括神经病学专家在内的多学科诊治团队应在NAEs规范诊治管理中发挥重要作用，力争做到早期诊断和治疗，以免发展为严重的后遗症和死亡等不良事件。(证据等级：Ⅲ级，推荐级别：强推荐)
推荐意见 4
NAEs的一线治疗包括糖皮质激素和暂停ICI(基于不同类型和不同分级的NAEs而定)，程度较重的NAEs需静脉注射大剂量糖皮质激素和永久停用ICI。激素无应答者可考虑其他免疫抑制治疗，包括血浆置换、免疫球蛋白和其他免疫抑制剂等。(证据等级：Ⅲ级，推荐级别：强推荐)
推荐意见 5
NAEs患者再挑战使用ICI应慎重权衡治疗的获益风险比，且和患者充分讨论和获得知情同意，不同类型和不同级别NAEs的再挑战原则有差异。如再挑战使用ICI后神经不良反应再度出现，则应永久停止ICI治疗。(证据等级：Ⅲ级，推荐级别：弱推荐)
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