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华氏巨球蛋白血症治疗的演变和优化

2023年08月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%。近些年，国际上对于该疾病的发病机制、诊断治疗等研究都取得了较大的进展，尤其是BTK抑制剂的问世，推动了其治疗从传统的免疫化疗发展到靶向药物治疗为主的时代。2023年6月30日-7月1日，第八届上海国际淋巴肿瘤高峰论坛暨第四届血液转化和创新论坛在上海盛大召开。大会期间“领航一线百悦泽^® 1线CLL/SLL和WM适应症——东区上市会”隆重开幕。会议期间，上海长征医院杜鹃教授从WM的定义和疾病特征、靶向治疗时代下初治WM的BTK抑制剂治疗两个方面进行介绍。本文特别整理，以供参考。

WM的定义和疾病特征

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）是一种罕见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤。近年来，WM的分子学特征已被详细描述，其中2个反复发生体细胞突变的基因 (MYD88和CXCR4) 日渐受到重视。伴CXCR4突变的WM患者预后不良，表现为更高比例的骨髓侵犯、更高的IgM水平、症状性高粘滞血症、更具侵袭性的疾病(对伊布替尼治疗的敏感性下降)。WM患者中CXCR4突变多见，且常伴有MYD88突变；其临床表现为疾病负荷重。WM患者发病率总体呈上升趋势，我国WM患者中65岁以上占比高。

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靶向治疗时代下初治WM的BTK抑制剂治疗

第一代BTK抑制剂开启WM治疗靶向时代。一项多中心研究，共入组63例症状性经治WM患者，接受伊布替尼单药420mg/d治疗，该研究旨在报道伊布替尼单药治疗的长期安全性和有效性数据，以及MYD88和CXCR4突变状态对长期疗效的影响。中位随访59个月时患者的5年无进展生存率为54%。然而，第一代BTK抑制剂对MYD88^WT、CXCR4^MUT不良遗传学特征患者疗效欠佳。一项研究纳入63例既往接受≥1线治疗的症状性WM患者，给予伊布替尼单药治疗，旨在评估其安全性和疗效，以及MYD88和CXCR4突变状态对于疗效的影响。结果显示，MYD88^WT、CXCR4^WT组患者的ORR 60%。另一项研究纳入30例初治WM患者，均为MYD88^MUT，其中16例为CXCR4^WT，14例为CXCR4^MUT，给予伊布替尼单药治疗。中位随访时间50.1个月，旨在评估伊布替尼治疗不同基因型初治WM患者的疗效和安全性。结果显示，CXCR4^MUT组的患者MRR（PR+VGPR）为78%。

新一代BTKi如泽布替尼通过优化分子结构，减少与其它激酶 (如EGFR)结合能力，而且构型更立体，溶解度更高，靶向性更强的同时带来完全且持久的BTK抑制作用。那么，拥有更加优秀的作用机制的泽布替尼，能否成为WM治疗的更优选择呢？研究已证实其能够克服这些不良遗传特征对缓解的影响。

ASPEN研究比较了泽布替尼与一代BTKi伊布替尼在WM患者中的疗效和安全性。MYD88 L265P突变型WM患者按1:1的比例随机接受伊布替尼或泽布替尼治疗。主要终点是通过独立审评委员会评估获得完全缓解（CR）或非常好的部分缓解（VGPR）的患者比例。

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中位随访43个月，研究者评估的泽布替尼组和伊布替尼组的VGPR+CR率分别为36%和22%( p=0.02)。泽布替尼组和伊布替尼组的42个月PFS率分别为78.3%和69.7%。队列1MYD88MUT患者中，泽布替尼治疗患者PFS和OS持续优于伊布替尼。

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另外，研究数据提示：无论基因突变状态，与伊布替尼相比，泽布替尼治疗WM患者起效更快：MYD88MUT患者泽布替尼治疗至CR+VGPR中位时间更短；CXCR4MUT泽布替尼治疗至MRR中位时间更短；CXCR4无论MUT还是WT泽布替尼治疗至VGPR中位时间更短。

安全性方面，与伊布替尼相比，泽布替尼组房颤、腹泻、高血压和肺部感染的累积发生率更低。

生活质量方面，2023 EHA最新数据公布了ASPEN研究长期随访结果，泽布替尼治疗患者HRQoL优于伊布替尼：VGPR患者中，与伊布替尼组相比，C4时泽布替尼组患者腹泻、恶心/呕吐评分明显更低，表明这些症状的改善更早发生；C7和C25时，泽布替尼组患者乏力评分显著更低，躯体功能评分显著更高，表明这两方面的改善更持久。

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基于泽布替尼在一系列研究中的卓越表现，目前国内外指南已推荐泽布替尼作为WM的首选治疗方案。比如，《CSCO恶性血液病诊疗指南》将泽布替尼单药推荐为WM的首选治疗方案之一，2023年CSCO指南将其更新为I级推荐；2023V1 NCCN指南I类推荐泽布替尼单药作为初治或R/R WM的首选治疗方案。

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小结

通过一系列的研究，泽布替尼作为新一代BTK抑制剂已被证实：无论基因突变状态，其单药治疗WM患者显示优异的疗效：对于MYD88MUT WM患者，相比伊布替尼，泽布替尼单药治疗达更深缓解且更长PFS；对于CXCR4MUT WM患者，泽布替尼单药可解决不良遗传特征对缓解的影响；对于MYD88WT WM患者，泽布替尼单药治疗可有效缓解。

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