2023年6月14日，国际顶尖期刊Lancet Oncology（IF：51.1）发表了一篇题为“First-line systemic treatment strategies in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases (CAIRO5): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study from the Dutch Colorectal Cancer Group”的原创研究文章，旨在探索初始不可切除结直肠癌肝转移的最佳诱导治疗方案。
据悉，该研究为荷兰结直肠癌研究小组联合开展，其中，荷兰乌得勒支大学医学中心Marinde J G Bond、荷兰癌症研究所Karen Bolhuis共同担任第一作者；荷兰阿姆斯特丹癌症中心Rutger-Jan Swijnenburg、乌得勒支大学医学中心Cornelis J A Punt共同担任通讯作者。
不可切除肝转移灶的最佳诱导治疗方案尚未统一
对于初始不可切除的结直肠癌肝转移灶，通过诱导全身治疗（化疗或靶向药物）缩小病灶，或可有机会接受根治性局部治疗（手术切除、局部消融治疗或两者兼有）。不可切除肝转移灶的判断标准尚未达成共识。一般认为，肝段受累过多、肝血管或胆管受到侵袭，则该肝转移灶为不可切。
与此同时，针对结直肠癌肝转移患者队列的亚组分析结果难以合理解释，原因包括不可切除肝转移灶定义尚未统一、肝切除术后长期结局数据缺乏、基于RAS/BRAFV600E突变状态的人群筛选存在异质性等。既往数据证实，抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗仅对RAS/BRAFV600E野生型和左半结肠肿瘤患者有效果，因此，为该类人群选择靶向治疗时可参考该证据。
少数前瞻性研究显示，对于初始不可切除结直肠癌肝转移灶进行诱导全身治疗后，11-57%的肝转移灶转化为可切除灶。值得关注的是，这些前瞻性研究并未证实适合用于诱导治疗的最佳方案，而且同样不能对该类人群结局给出合理解释。 CAIRO5研究的目的即是为初始不可切除的结直肠癌肝转移患者寻找诱导治疗最佳的方案。
CAIRO5试验设计：注重RAS/BRAF突变状态及原发部位的分层
患者入组及排除条件
开放标签、多中心、随机3期研究CAIRO5在荷兰的46个二级和三级医学中心、比利时的1个三级医学中心进行。入组条件为：年龄≥18岁；组织病理学证实的结直肠癌；RAS/BRAFV600E突变状态可测量；既往未经治疗且不可切除肝转移（肝外科及影像科医师集中评估）；根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版3周内可接受CT扫描；WHO评分为0-1；预期寿命超过12周；无手术或消融禁忌症；原发灶可切除；骨髓功能正常；肾功能及肝功能储备正常等。
有以下情况者被排除：肝外转移、严重的合并症或其他阻碍安全性评估的情况；随机分组前12个月内发生重大心血管事件、高血压控制不佳；既往接受过全身治疗或转移灶局部治疗；既往接受过辅助治疗（随机分组前完成超过6个月者除外）；既往辅助用药不耐受者；过去5年内存在第二原发恶性肿瘤等。
随机化分组
右半结肠肿瘤或RAS/BRAFV600E 突变型肿瘤患者被随机1：1分配至接受FOLFOX（亚叶酸+氟尿嘧啶+奥沙利铂）/FOLFIRI（亚叶酸+氟尿嘧啶+伊立替康）联合贝伐珠单抗（A组）或FOLFOXIRI（亚叶酸+氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）联合贝伐珠单抗（B组）；左半结肠肿瘤且RAS/BRAFV600E 野生型肿瘤患者被随机1：1分配至接受FOLFOX/FOLFIRI联合贝伐珠单抗（C组）或FOLFOX/FOLFIRI联合panitumumab（D组）。其中，由当地研究者根据患者需求选择化疗方案种类（FOLFOX或FOLFIRI）。
基于结直肠癌肝转移灶的可切除性（潜在可切除vs.永久不可切除）、血清乳酸脱氢酶浓度（根据该中心的临界值正常vs.异常水平）、化疗方案的选择（伊立替康vs.奥沙利铂）、BRAFV600E突变状态（野生型vs.突变型；仅适用于A组和B组）等因素进行分层。
评估人员、评估频率及研究终点
来自荷兰和比利时的15位肝外科医生和3位腹部放射科医生组成了中央审查小组（专家小组）。该小组在基线水平时、接受诱导方案治疗后每2个月的随访时分别进行一次评估。
基线时，不可切除肝转移灶定义为根据肝脏CT或MRI扫描显示，仅通过单次手术无法到达R0切除的结直肠癌肝转移灶。
随访期间，肝转移灶的可切除性在局部治疗后8-9周进行首次评估，如果时机合适，还将在局部治疗后16-18周和24-27周后分别进行第二次和第三次评估。可切除性肝转移灶的评估基于更为宽松的切除标准，确保未来的局部治疗(即手术结合消融、二步肝切除术和门静脉栓塞)达到R0切除且预留足够的肝脏残余体积。
根据基线时和随访期间的评估标准，可将肝转移灶分为三类：①可切除；②潜在可切除；③永久不可切除。若在随访期间对于某一肝转移灶评估结果为永久不可切除，则不再对该肝转移灶进行重新评估；若评估为可切除，则会提供局部治疗的详细方案。
该研究的主要终点为无进展生存期（PFS）；次要终点为R0-1切除率、次要PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、毒性反应(CTCAE 4.0版)、术后并发症(Clavien Dindo分级系统)、切除病灶的病理完全缓解（pCR）率、专家小组评估结果与结局的相关性（具体定义见原文）。
图1.试验流程
CAIRO5研究结果：疗效方面，左半、野生型无差异；右半、突变型选化疗联合抗血管生成治疗更优
基线特征、治疗数据概况
2014年11月13日至2022年1月31日，584例患者中共有530例入组，其中327例（62%）为男性、203例（38%）为女性。中位年龄为62岁。A组为148例（28%），B组为146例（28%），C组为118例（22%），D组为11例（22%）。9例患者因进入评估前或研究治疗开始前撤回同意，故最终的意向治疗分析人数分别为A组147例，B组144例，C组114例，D组116例。
在所有治疗组中，大多数患者都是结直肠癌同时性肝转移，并且肝脏专家小组认为，诱导全身治疗可使得肝转移灶退缩，肝转移灶转化为潜在可切除，所有治疗组中结直肠癌肝转移灶中位数为12。
在方案修订前，累计有14例右半结肠肿瘤或BRAFV600E突变型肿瘤患者被随机分配至C组或D组；直至2022年3月，鉴于治疗无效，研究小组遵循数据及安全监察委员会的建议，停止C组和D组的患者招募。
PFS数据
截至分析时，A组和B组的中位随访时间为51.1个月；C组和D组的中位随访时间为49.9个月。A组的中位PFS为9.0个月，B组的中位PFS为10.6个月（HR 0.76；P=0.032）。C组的中位PFS为10.8个月，D组的中位PFS为10.4个月（HR 1.11；P=0.46）。A组和B组共观察到的271例事件，A组报告了140例（95%）PFS事件，其中，136例为疾病进展（PD），4例为死亡；B组报告了131例（90%）PFS事件，其中，118例为PD，13例为死亡。C组和D组共观察到的205例事件，C组报告了99例（87%）PFS事件，其中，98例为PD，1例为死亡；D组报告了106例PFS事件，其中，100例为PD，6例为死亡。
在各个治疗组中，接受局部治疗的患者PFS均明显长于未接受局部治疗的患者PFS（A组HR为0.55、P=0.0005；B组HR为0.48、P＜0.0001；C组HR为0.52、P=0.0023；D组HR为0.49；P=0.0005）。
图1.PFS（A：A组vs. B组；B：C组vs. D组）
R0/R1切除率及PFS亚组分析
接受R0切除与R1切除的患者PFS无显著差异（HR 1.37；P=0.083）。预设的亚组分析显示，基线时的可切除性、基线时的RAS/BRAFV600E突变状态（A组和B组）与PFS之间无显著交互作用。因样本量过小，故研究者未进行基于化疗方案（FOLFOX与FOLFIRI）的亚组分析。A组中RAS/BRAFV600E突变型及右半结肠肿瘤患者的PFS与B组患者PFS无显著差异（P=0.44）。
转移灶可切除vs.不可切除评估结果
在基线时，专家小组就345例/521例（66%）肝转移灶的评估达成共识；在随访时，就286例/689例（42%）肝转移灶的评估达成共识。根据专家小组的判断，在随访期间被评估为可切除的结直肠癌肝转移灶的数据分别为：A组84例/147例（57%）、B组92例/144例（64%）、C组83例/114例（73%）、D组87例/116例（75%）。
实际上，A组有69例/147例（46%）患者接受了局部治疗；B组有82例/144例（57%）患者接受了局部治疗（P=0.079）。根治性局部治疗在A组有54例（37%），在B组有74例（51%）（P=0.013）。C组有78例（68%）患者接受了局部治疗；D组有80例（69%）患者接受了局部治疗（P=1.00）。根治性局部治疗在C组有66例（58%），在D组有67例（58%）（P=1.00）。
安全性数据
在不良事件方面，A组和B组最常见3-4级不良事件分别为白细胞减少症(A组19例，13% vs. B组57例，40%；P<0.0001)、高血压(A组21例，14% vs. B组20例，14%；P=1.00)和腹泻(A组5例，3% vs. B组28例，19%；P<0.0001);C组和D组最常见事件分别为白细胞减少症(C组29例，25% vs. D组24例,21%；P=0.44)、皮肤毒性(C组1例,1% vs. D组29例,25%；P<0.0001)、高血压(C组20例,18% vs. D组8例,7%；P=0.016)和腹泻(C组5例,4% vs. D组18例,16%；P=0.0072)。
总结
由该试验可知，对于初始不可切除的结直肠癌肝转移灶,若为右半结肠肿瘤或存在RAS/BRAFV600E突变，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗是优先推荐的治疗方案；若为左半结肠肿瘤且为RAS和BRAF野生型，在FOLFOX或FOLFIRI联合panitumumab相较联合贝伐珠单抗的临床获益无差异，但毒副作用更多。值得注意的是，该研究的长期疗效数据有待进一步随访和收集。
Bond MJG, Bolhuis K, Loosveld OJL, de Groot JWB, Droogendijk H, Helgason HH, Hendriks MP, Klaase JM, Kazemier G, Liem MSL, Rijken AM, Verhoef C, de Wilt JHW, de Jong KP, Gerhards MF, van Amerongen MJ, Engelbrecht MRW, van Lienden KP, Molenaar IQ, de Valk B, Haberkorn BCM, Kerver ED, Erdkamp F, van Alphen RJ, Mathijssen-van Stein D, Komurcu A, Lopez-Yurda M, Swijnenburg RJ, Punt CJA; Dutch Colorectal Cancer Study Group. First-line systemic treatment strategies in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases (CAIRO5): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study from the Dutch Colorectal Cancer Group. Lancet Oncol. 2023 Jul;24(7):757-771. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00219-X. Epub 2023 Jun 14. PMID: 37329889.
排版编辑：肿瘤资讯-李莹洁
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