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多种方法并用揭示微环境在胰腺癌发病和扩散中的作用

2023年07月31日

来源：癌症研究UPDATE

以下内容原文发布于AACR官方博客《Cancer Research Catalyst》, 中文内容仅做参考，请点击文末“阅读原文”，阅览原文内容。

细胞、蛋白质和血管组成的肿瘤微环境会阻碍癌症的治疗。这一情况在胰腺癌中尤为突出，致密、免疫惰性的肿瘤微环境会阻止药物进入癌细胞并抑制抗肿瘤免疫应答。

然而，胰腺肿瘤微环境的形成过程尚不清楚。了解这一过程将是开发有效的早期检测、阻断和治疗方法的关键。

为此，研究者Marina Pasca di Magliano博士致力于通过并用几种方法来确定从正常胰腺组织到癌前病变、再到浸润性癌症和转移性癌症的疾病进展全过程中微环境的变化。

最近发表在AACR旗下期刊《Cancer Discovery》上的一篇文章介绍了其中的一种方法，研究者通过与密歇根生命之礼公司（Gift of Life Michigan）合作，使用该方法分析难以获得的正常胰腺组织，这是研究癌症相关变化时的一个重要参照物。

Pasca di Magliano博士表示：“遗憾的是，由于缺乏可用于研究的正常胰腺组织，研究者一直难以了解胰腺的基线特征。”本文共同作者、Timothy Frankel博士解释称，为了替代正常胰腺组织，研究人员在过去一直依赖胰腺肿瘤周围的组织作为正常组织的替代品。

“然而很明显，肿瘤附近的组织外观十分异常，无法作为真正健康的胰腺组织的可靠替代物”，Timothy Frankel博士表示。

为了描述正常胰腺组织的特征，Pasca di Magliano、Frankel及其同事（包括本文第一作者Eileen Carpenter博士获取了30名新近去世捐献者（无法为这些捐献者找到合适的移植受体）的健康胰腺。由于胰腺是在脑死亡后捐献的，因此血流供应一直保持到器官可由手术切除并立即冷却为止，这有助于组织的保存。

对这些组织的分析表明，在多个年龄组和种族组捐赠者的胰腺中，半数以上存在癌前病变——胰腺上皮内瘤变（pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN），表明此类癌前病变的发生率可能比以往认为的要高。

Carpenter博士表示：“鉴于胰腺癌极为罕见，PanIN广泛发生于不同年龄和种族人群这一发现无疑对‘PanIN必定转化为癌症’的范例提出了挑战。”

“了解为什么部分PanIN会发展成癌症，而另一些则不会，对于准确预测胰腺癌高危人群和开发癌症阻断技术非常重要，”Pasca di Magliano博士表示，“PanIN周围微环境的组成可能是一个关键因素。”

对捐赠者胰腺的组织学分析显示PanIN病变广泛存在。图中显示了16例不同捐赠者胰腺经苏木精-伊红（H&E）染色所示PanIN病变。图源：《Cancer Discovery》 (2023) 13 (6): 1324–1345.

研究发现，PanIN病变周围的微环境有别于正常胰腺和癌变胰腺组织；然而，PanIN和胰腺肿瘤的基因表达模式相似。PanIN多携带KRAS基因致癌突变，而90%的胰腺癌也具有该突变。

3月5日至3月8日举行的“靶向RAS”AACR专题会议上，Pasca di Magliano博士报告称，胰腺上皮细胞中KRAS的致癌突变导致了小鼠PanIN的形成和PanIN微环境的建立，包括以促肿瘤基因表达变化的方式激活周围成纤维细胞。致癌KRAS也是PanIN病变维持并进展为浸润性胰腺癌所必需的。

除了调控局部胰腺微环境外，胰腺上皮细胞中的致癌KRAS还促进了肺内成纤维细胞的活化和扩张，从而为转移性胰腺癌细胞在小鼠肺中的定植创造了条件。未来，Pasca di Magliano博士及其同事计划通过分析已故捐赠者的肺组织，确定这一观察结果是否同样适用于人类。

总之，上述结果表明，PanIN可能在成年人群中较为常见，并且可能具有由致癌KRAS驱动的独特微环境。此外，这些结果还表明，致癌KRAS对微环境的作用可能会影响胰腺癌的多个阶段——从PanIN的形成到发展为浸润性癌症，再到远端转移。

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