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【中国好声音】赵维莅、王黎教授团队报道低危弥漫大B细胞淋巴瘤PET CT 引导的治疗：3期非劣随机对照研究的结果

2023年07月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

国际预后指数（IPI）低危（0-1分）的初治非大包块弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者预后良好。FLYER研究证实，在IPI 0分的非大包块初治患者中，4个周期的R-CHOP方案可以作为标准治疗，但这一策略是否可以推广至IPI 1分的患者尚未证实。上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅、王黎教授作为通讯作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院施晴、赫洋等作为第一作者，设计了3期、非劣性的随机对照临床试验，旨在探讨针对初治低危DLBCL患者，中期PET CT 引导的治疗优化策略。【肿瘤资讯】特邀通讯作者之一王黎教授对该研究结果进行点评。

研究详情

背景

对于国际预后指数（IPI）为0的初治非大包块弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，目前的标准治疗是4个周期的利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）方案治疗，但对于IPI为1的非大包块DLBCL患者，化疗方案减少到4个周期可否达到相同的疗效尚不明确。本研究在中期PET-CT阴性（Deauville评分为1-3分）的全部低危（IPI 0-1）非大包块DLBCL患者中比较4周期化疗和6周期化疗的疗效。

方法

本研究为开放性、3期、非劣性随机对照临床试验，纳入14~75岁，IPI低危的初治DLBCL，经4周期R-CHOP治疗后达到PET-CT证实的完全缓解（CR）的患者，按1:1随机分组，分别继续接受4个周期利妥昔单抗（4RCHOP+4R组），或继续接受2个周期R-CHOP加上2个周期利妥昔单抗治疗（6R-CHOP+2R组）。主要终点是意向性分析集的2年无进展生存（PFS）。安全性分析在接受至少1个周期治疗的患者中进行。非劣性界值为-8%。

结果

2016年6月14日至2020年10月30日，共筛选了311例完成4周期R-CHOP化疗及中期PET检查的患者，其中21例因中期PET阳性未达到入组标准。290例患者被纳入研究并随机分为继续接受4周期利妥昔单抗（4R-CHOP+4R 组，n=145）或2周期R-CHOP加2周期利妥昔单抗（6R-CHOP+2R 组，n=145）。4R-CHOP+4R组有1例患者和6R-CHOP+2R组有2例患者撤回知情同意，因此按意向治疗分析有287例患者被纳入研究（图1）。两组基线特征均衡。整组患者的中位年龄为55岁（范围18-75岁）。所有287例患者中，根据IPI 50.9%有1个危险因素，30.3%年龄大于60岁，47.4%有肿瘤侵犯。所有患者均被病理诊断为CD20+ DLBCL。

图片1.png 图1 研究设计概况

本分析的随访截止时间为2022年10月30日。中位随访时间为47.3个月（四分位间距36.5-62.2个月），期间19例（6.6%）患者疾病进展，7例（2.4%）患者死亡。4R-CHOP+4R组140例患者和6R-CHOP+2R组141例患者完成了治疗。

疗效分析

意向治疗分析显示，4R-CHOP+4R组和6R-CHOP+2R组的2年PFS率分别为95%（95% CI，92%～99%）和94%（95% CI，91%～98%）。两组2年PFS率的绝对差值为1%（95% CI，-5%～7%），满足非劣性标准（预设非劣性边界为-8%，P<0.001），证明4周期R-CHOP加4周期利妥昔单抗疗效不劣于6周期R-CHOP加2周期利妥昔单抗。两组的2年OS率（4R-CHOP+4R组:95% CI，98%~100%;6R-CHOP+2R组:95% CI，97%~100%）和2年事件生存率（两组均为95% CI，90%至98%）均为99%（图2B）。治疗结束时，4R-CHOP+4R组140例（97.2%）和6R-CHOP+2R组138例（96.5%）达到CR。

图片2.png 图2 所有患者及亚组患者的生存情况

每组均有4例（2.8%）在治疗过程中或治疗结束评估时疾病进展，共11例（4.0%）在治疗后复发。两组复发率相似（4R-CHOP+4R组为4.3%，6R-CHOP+2R组为3.6%）。整组患者从入组到复发的中位时间为23.8个月（范围10.0～63.8个月），两组之间无差异。

安全性分析

最常见3-4级不良反应是中性粒细胞减少。与6R-CHOP+2R组最后4个周期（2个周期R-CHOP加2个周期利妥昔单抗）相比，4R-CHOP+4R组仅接受利妥昔单抗的最后4个周期3-4级中性粒细胞减少发生率较低（16.7% vs 76.9%），发热性中性粒细胞减少（0% vs 8.4%）和感染（2.1% vs 14.0%）也较少。

事后分析

我们对按方案治疗的285例患者进行事后分析，结果显示4R-CHOP+4R组和6R-CHOP+2R组的2年PFS率分别为95%和94%，两组2年OS率均为99%。我们还对长期疗效进行了事后分析。4R-CHOP+4R组和6R-CHOP+2R组估计4年PFS率和4年OS率均相似。

所有287例患者均进行了COO表达谱分型，129例（44.9%）为GCB型，158例（55.1%）为non-GCB型。所有患者均有BCL2和MYC表达数据，48例（16.7%）患者存在双表达。两组在IPI危险分层、COO分型或双表达状态方面均未显示PFS优势。我们还探索了低危DLBCL患者的遗传学改变。128例每组患者中，分别有203例接受靶向测序、44例全外显子组测序和9例全基因组测序。分析了与DLBCL发生相关的55个基因（图3）。

图片3.png 图3 患者的遗传学改变

单变量PFS分析显示，临床或病理因素，包括年龄、血清LDH、体力状况（ECOG 0或1）、Ann Arbor分期、肿瘤外侵（是或否）、COO分型、双表达状态、Ki67指数和中期PET Deauville评分对PFS无明显影响。此外，研究也未发现任何与PFS相关的致癌基因突变。与中期PET阴性患者相比，中期PET阳性患者预后明显更差。在致癌基因突变方面，中期PET阳性患者TP53突变显著增加（47.4% vs 12.9%，P<0.001）。此外，当将中期PET阳性患者包括在内时，TP53突变与低危DLBCL患者较差的生存相关（P=0.015）。

结论

对于初治低危DLBCL患者，4个周期 R-CHOP治疗后的中期PET-CT可有效识别Deauville 1-3分疗效良好的患者，以及Deauville 4-5分具有潜在高危生物学特征或可能发生耐药的患者。对于中期PET-CT证实CR的低危非大包块DLBCL患者，将标准的6个周期化疗减少至4个周期，临床疗效相当且不良事件更少。

大咖点评

王黎教授

主任医师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科
上海交通大学医学院博士研究生导师
法国国立生命与健康研究院博士后
中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
中华医学会第十一届血液学分会青年委员
中华医学会实验诊断学组委员
中国老年血液学淋巴瘤学组青年委员
第一或通讯发表国内外论文80余篇
主持国家自然科学基金3项，省级课题4项
主要完成人获省部级奖项7项
上海市教委高原高峰人才
上海市杰出青年医学人才

王黎教授：这是一项开创性的研究，首次在初治低危非大包块DLBCL患者中，根据中期PET-CT结果来指导后续治疗。研究显示，对于中期PET-CT达CR的患者，将标准R-CHOP方案从6周期缩减为4周期不会降低疗效，且能减轻治疗毒性。这为该人群的个体化精准治疗提供了依据。

值得注意的是，研究采用中期PET指导治疗是个关键的设计。PET-CT能准确评估肿瘤显效，从而识别出预后不同的患者群体。对于中期PET达CR的患者，说明化疗奏效，可考虑缩减治疗;而对于PET持续阳性的患者，则提示有耐药风险，需要继续标准治疗或考虑挽救治疗。

本研究证实，对低危DLBCL患者采取基于PET指导的个体化治疗是可行和有益的。这为未来能进一步扩大PET在淋巴瘤精准治疗中的应用提供了支持。当然研究存在一定局限，如样本量较小，需扩大验证。但无疑这是朝着淋巴瘤精准化治疗迈出的重要一步。期待后续研究能在该领域取得更多突破性进展。

参考文献

Qing Shi, Yang He1, Hong-Mei Yi, Rong-Ji Mu, Xu-Feng Jiang , Di Fu , Lei Dong , Wei Qin , Peng-Peng Xu, Shu Cheng, Qi Song , Sai-Juan Chen, Li Wang, Wei-Li Zhao, Positron emission tomography-adapted therapy in low-risk diffuse large B-cell lymphoma: results of a randomized, phase III, non-inferiority trial.Cancer Communications.2023 Jul 4. doi: 10.1002/cac2.12462.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

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