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【2023 ASCO】不止EGFR和BRAF！美国学者阐述结直肠癌可成药靶点现状

2023年07月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，在以“Emerging Therapies for Colorectal Cancer”为主题的教育专场上，美国梅奥诊所Dr.Christina Wu带来题为“Molecular Targets in Colorectal Cancer: Moving Beyond EGFR, BRAF, and dMMR”的讲课。会后，相关文稿被整理并发布在Journal of Clinical Oncology的ASCO Education Book系列专栏。

【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

发病率第三，死亡率增加

CRC临床需求亟待满足

结直肠癌（CRC）作为全球第三大常见的恶性肿瘤，预计2040年将新增320万病例，导致160万死亡病例。高达25%CRC患者初诊时即为Ⅳ期，25-50%早期CRC患者后续会发生转移。在美国，Ⅳ期CRC的5年生存率仅为12.5%。因此，对于该类患者而言，开发有效、安全、可耐受的治疗方案是亟待解决的临床问题。

基于分子谱对CRC相关研究进行分层可见，多数研究将CRC分为RAS（KRAS、NRAS、HRAS）/BRAF突变型或RAS/BRAF野生型，为表皮生长因子受体（EGFR）或丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-Raf抑制剂的选择提供了临床指导。另一类常见的分子分型为基因错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H），该类亚型约占CRC总人群的15%，其特征为经聚合酶链式反应（PCR）检测到高度微卫星不稳定（MSI-H），或是免疫组织化学检测出的错配修复（MMR）蛋白表达缺乏。dMMR/MSI-H CRC人群对于免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗反应良好；然而，基因错配修复完整（pMMR）的CRC患者占CRC总人群的85%，该类人群接受免疫治疗的反应并不佳，因而成为CRC免疫治疗领域的一大缺口。HER-2等靶点亦带来新的靶向治疗方案，如图1所示。

图1.结直肠癌的分子靶点

随着肿瘤基因组学领域的不断拓展，CRC的治疗格局正在逐步扩大。本文中，研究者对于基于生物标志物指导的晚期CRC新型治疗方案进行了汇总。

常见的分子靶点概述：百花齐放，有待争鸣

抗血管生成治疗

血管生成在结直肠癌转移及进展中发挥着重要作用，因此，靶向血管内皮生长因子（VEGF）的药物治疗可提高患者生存率。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了五种抗血管生成药物：贝伐珠单抗、雷莫西尤单抗、阿柏西普、瑞戈非尼和呋喹替尼。

表1.抗血管生成药物概览

表1(1).png

抗HER-2疗法

ERBB2扩增/抗人表皮生长因子受体2（HER-2）过度表达发生于2%-3%的CRC患者，该亚型的CRC患者与左半结肠肿瘤、脑转移率较高具有相关性。既往回顾性数据表明，HER-2过表达、RAS野生型与抗EGFR治疗CRC的疗效较差具有相关性。针对HER-2过表达、难治性CRC人群的双重HER-2阻断具有前景。

表2.抗HER-2药物概览

未来的挑战在于：①确定靶向治疗的组合及治疗顺序；②明确HER-2靶向治疗后是否需要重复性HER-2扩增检测。

靶向KRAS治疗

约40%CRC患者的第12、13或61位密码中存在KRAS错义突变，从而导致KRAS基因下游的组成性激活，驱动MAPK通路的信号传导，从而导致肿瘤发生发展。

既往数据证实，抗EGFR治疗联合化疗对于一线KRAS/NRAS/BRAF野生型及左侧原发性CRC肿瘤患者有效。尽管过去KRAS蛋白通常被认为是不可成药的，但近期有研究显示，约3%的CRC患者携带KRAS G12C突变，而这类突变可被两种口服小分子抑制剂靶向阻断。

表3. 靶向KRAS药物概览

BRAF突变

BRAF基因可编码RAS蛋白下游的GTP酶。

从生物学角度而言，BRAF突变被分为三类：第Ⅰ类为V600E突变造成的激酶单体性激活，不依赖RAS，具有高BRAF激酶活性，涉及密码子600；第Ⅱ类为非RAS依赖型激酶激活性二聚体，具有高或中等BRAF激酶活性，涉及600以外的密码子；第Ⅲ类为RAS依赖型二聚体，激酶活性缺失或较低。第Ⅰ类为BRAF典型突变；第Ⅱ、Ⅲ类为BRAF非典型突变。

从流行病学角度而言，BRAFV600E突变在CRC的发生率为5%-10%，且与预后不良具有相关性。非典型的BRAF突变占CRC的2%-3%，且与肿瘤确诊早期、左半结肠肿瘤、生存结果更好具有相关性。

在临床上，不同BRAF突变类型对于EGFR阻断的治疗反应不一致。

BRAFⅠ类突变CRC患者对于EGFR单抗单药治疗易产生耐药性，EGFR单抗联合BRAF抑制剂或可解决这一难题。

表4. 靶向BRAF突变药物概览

PIK3CA阻断

20%-25%的CRC存在PIK3CA癌基因的激活突变，该基因可编码磷酸肌醇3-激酶α（PI3Kα）的催化亚基，是AKT/mTOR通路的一部分。单独PI3K/AKT抑制未显示出临床获益。尽管PI3Kα突变与解决抗EGFR治疗耐药具有相关性，但PI3Kα抑制剂的方案数据仍较少。

表5. PIK3CA抑制剂概览

表5(1).png

NTRK基因融合驱动

0.5%-1%的CRC中发生NTRK基因融合，该类肿瘤表现出高肿瘤突变负荷（TMB-H）和微卫星高度不稳定（MSI-H），且与不良预后具有相关性。

表6. TRK抑制剂概览

表6(1).png

RET抑制剂

转染重排（RET）基因的融合发生在＜1%的CRC患者中，并与MSI-H、RAS/RAF野生型相关。

表7. RET抑制剂概览

表7(1).png

针对DDR修复异常的新兴疗法

方兴未艾，志在鸿鹄

15%-20%的肿瘤中存在的DNA损伤反应（DDR）修复异常。当前已有许多针对DNA修复途径的新疗法或将在mCRC的治疗中发挥重要作用。目前已知有四类DNA修复系统与CRC的发病机制相关：①核苷酸切除修复（NER）；②碱基切除修复（BER）；③错配修复（MMR）；双链断裂修复（DSBR）。本文介绍了针对参与DDR途径中蛋白质的治疗方案，包括以Veliparib、奥拉帕利为代表的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi），以M3541、M4076、AZD0156为代表的ATM激酶抑制剂，以AZD6738、BAY1895344为代表的共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶9（ATR）抑制剂，以prexasertib、LY2606368为代表的检查点激酶 1(CHK1)抑制剂、以adavosertib为代表的WEEK1激酶抑制剂。这些疗法具有前景，然而，其相关试验多停留在临床前或早期，故针对DNA损伤反应的药物在结直肠癌患者中的临床疗效仍需拭目以待。

表8.针对DNA损伤反应异常的药物概览（已完成试验）