2023年7月6日，Molecular Cancer期刊（IF：37.3）在线发表了题为“Advancements in clinical aspects of targeted therapy and immunotherapy in breast cancer”的综述[1]，中山大学肿瘤防治中心叶锋为第一作者，中山大学肿瘤防治中心唐海林、印度石油与能源研究大学Tapan Behl、印度夏尔达大学Saurabh Kumar Jha为共同通讯作者。该综述全面概述了乳腺癌靶向治疗和免疫治疗的最新进展。【肿瘤资讯】整理部分要点内容，以飨读者。
乳腺癌是全球女性死亡的第二大原因。肿瘤异质性为乳腺癌的治疗管理带来巨大挑战。近年来，分子生物学和免疫学的重大进展使我们能够针对不同类型的乳腺癌研发高度靶向的治疗方法。本文全面概述了靶向治疗和免疫治疗在乳腺癌临床发展中的最新进展，并对当前研究成果、挑战和治疗潜力进行了讨论，以描绘乳腺癌精准医疗的美好前景。本篇章将主要介绍乳腺癌的crosstalk路径和靶向治疗的最新进展。
乳腺癌中的crosstalk路径
PRLR和EGFR/HER2信号“串扰”可加速乳腺肿瘤的生长和转移：
催乳素受体(PRLR)和ErbB受体的激活促进乳腺肿瘤的发生和生长，并导致化疗耐药性；
PRLR、EGFR和HER2的扩增可通过下游信号通路激活促进肿瘤生长；
PRL可激活PRLR下游信号通路，包括JAK/STAT、PI3K/AKT和MAPK通路，与乳腺肿瘤发生相关；
EGF可激活EGFR导致STAT5激活，PRL 和 EGF 通过其相应的受体激活MEK/ERK和PI3K/AKT通路，促进肿瘤增殖和转移；
PRLR和EGFR/HER2信号通路之间存在交叉激活，存在相互促进作用，加速乳腺肿瘤进展；
激活的STAT5等转录因子可调控促肿瘤增殖和生存的基因表达；
PRLR和EGFR/HER2信号号“串扰”可激活STAT3，也促进肿瘤发展。
图1 PRLR和EGFR/HER2信号之间的Crosstalk促进乳腺癌进展。PRL 支持 PRLR 活化，PRLR募集下游通路，如参与乳腺癌生长、存活和迁移的JAK/STAT、MAPK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、NEK3/VAV2/RhoA和TEC/VAV1/RAC1。EGF/EGFR 信号传导与 PRLR 信号传导有部分重叠，导致相似下游事件的激活。PRLR/HER2“串扰”支持 ER 磷酸化，促进其与 PRLR 调节因子的连接，促进 PRLR 转录。EGF/EGFR 也可以 MAPK/PI3K 依赖性方式触发 PRLR 转录。此外，PRL/PRLR活化通过 JAK2 募集HRE2，导致 FAC 信号转导活化，促进细胞粘附并诱导转移（箭头表示下游事件）。
靶向治疗
靶向治疗可以根据肿瘤的分子生物学特征精准定位特定的分子靶点，并给予相应靶向药物阻碍癌细胞生存、增殖、迁移及血管生成，从而控制疾病进展。表1展示了部分FDA批准用于乳腺癌靶向治疗的小分子药物，包括部分PARP抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂和血管生成抑制剂。
表1 FDA批准用于乳腺癌靶向治疗的小分子药物列表
PARP抑制剂
PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase，PARP)的癌症疗法。PARP是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。抑制PARP可阻止DNA修复并导致DNA链断裂。下文主要介绍乳腺癌领域4种PARP抑制剂的研究进展。
奥拉帕利（olaparib）
2018年1月，美国食品和药物管理局（FDA）批准奥拉帕利用于治疗携带BRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌。这是PARP抑制剂首次获批用于治疗乳腺癌。
奥拉帕利通过口服给药，主要机制是通过参与DNA缺陷修复途径来杀灭肿瘤细胞。在Ⅲ期 OlympiAD 试验 (NCT02000622) 中，研究发现在HER2阴性转移性乳腺癌和gBRCA突变患者中，奥拉帕利（300 mg，bid）单药治疗在延长无进展生存期（PFS，2.8个月）和减少死亡率(42%) 方面比标准治疗更有效[2]。然而，奥拉帕利多在辅助或新辅助治疗中联合化疗药物进行应用。在不同的临床研究中，奥拉帕利与卡铂（carboplatin）、环磷酰胺（cyclophosphamide）、达卡巴嗪（dacarbazine）、度伐利尤单抗 （durvalumab）、艾立布林（eribulin）、吉西他滨（gemcitabine）、紫杉醇（paclitaxel）和 prexasertib 联合使用。在一项Ⅰ/Ⅱ期试验 (NCT01445418) 中，奥拉帕利/卡铂组合在散发性三阴性乳腺癌（TNBC）女性中是可耐受的，并且显示出中度的治疗活性，奥拉帕利的最大耐受剂量为400 mg，每日两次[3]。36%患者发生的常见3级/4级不良事件为中性粒细胞减少，11%的患者发生血小板减少和贫血。在另一项Ⅰ/Ⅱ试验 (UMIN00009498) 中，奥拉帕利（300 mg，bid）/艾立布林组合对散发性 TNBC 患者表现出抗肿瘤活性，但若患者存在发热性中性粒细胞减少症，则建议谨慎使用[4]。
在一项Ⅰ/Ⅱ期篮子研究 (NCT02734004) 中，奥拉帕利（300 mg，bid）和度伐利尤单抗（1.5 g）联合治疗在 gBRCA 突变的转移性乳腺癌患者中显示出良好的抗癌疗效和耐受性[5]。一项Ⅲ期试验（NCT 02032823）[6]结果显示，对完成局部治疗的高危、HER2阴性早期乳腺癌和gGRCA致病性或可能致病性突变乳腺癌患者给予奥拉帕利治疗与其侵袭性无病耐受性（ invasive disease-free endurance）显著延长相关。另一项Ⅱ期试验（NCT 02789332）发现，在HER2阴性原发性乳腺癌和同源重组缺陷患者的新辅助治疗中，患者对奥拉帕利联合紫杉醇的反应优于联合卡铂，其次是联合表柔比星（epirubicin）/环磷酰胺[7]。 然而，如果患者正在服用另一种影响肝脏代谢的药物，则必须避免使用奥拉帕利。
他拉唑帕利（talazoparib）
他拉唑帕利于2018年10月由FDA批准上市，用于治疗BRCA突变、HER2阴性晚期或转移乳腺癌的患者，成为第二个治疗该类型患者的PARP抑制剂。
在18例 gBRCA 突变进展性乳腺癌患者的Ⅰ期试验 (NCT01286987) 中，他拉唑帕利（1 mg，qd）单药治疗24周后的治疗缓解率为50%，最佳临床获益率（CBR）为86%，显示出良好的安全性和耐受性特征[8]。在一项两阶段Ⅱ期研究 (NCT02034916) 中，他拉唑帕利（1 mg/天）治疗显示出良好的抗肿瘤活性，对既往接受过铂类或非铂类化疗的 gBRCA 突变进展性乳腺癌患者的不良反应可管理[9]。在一项开放性、随机Ⅲ期试验 (NCT01945775) 中，他拉唑帕利单药治疗gBRCA 突变晚期乳腺癌患者的无进展耐受性（progression-free endurance）显著优于标准单药化疗[10]。常见副作用多为血液学不良反应，且停药后很少发生，可以通过调整剂量或支持治疗加以改善。
Rucaparib
Rucaparib是另一种口服有效且耐受性良好的PARP抑制剂，在较低剂量下就能有效抑制PARP酶在肿瘤组织中的活性。在一项Ⅱ期试验中，对gBRCA突变的局晚期或转移性乳腺癌患者进行rucaparib治疗后未获得显著的客观缓解率（ORR）[11]。 在一项Ⅰ期临床试验（NCT 01009190）中，已发现口服rucaparib（240 mg/天）可以安全地与临床适用剂量的卡铂联合使用[12]。临床观察未显示顺铂（cisplatin）联合低剂量rucaparib治疗BRCA突变TNBC的有利结果。
尼拉帕利（niraparib）
2019年10月23日，FDA批准尼拉帕利用于晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，且之前接受过三种或三种以上化疗方案治疗，并且同源重组缺陷（HRD）评分为阳性。
在乳腺癌领域的研究中，有研究表明尼拉帕利可改善gBRAC突变的局晚期或转移性乳腺癌患者的CBR，且耐受性良好[11]。一些试验仍正在进行中，以评估尼拉帕利在乳腺癌治疗中的潜力。
CDK4/6抑制剂
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)在癌细胞的增殖中起重要作用。CDK4/6活化通过磷酸化导致Rb活化。激活的Rb通过开启E2F转录使细胞周期进展成为可能。 此外，CDK4和CDK6通过磷酸化支持FOXM1的稳定和活化，这反过来促进G1/S期基因的上调和避免细胞衰老。而CDK4/6抑制剂，如哌柏西利（palbociclib）、瑞波西利（ribociclib）或阿贝西利（abemaciclib）通过抑制CDK4/6下游信号传导事件来阻滞细胞周期。
图2 CDK4/6抑制剂在乳腺癌管理中的机制（灰色箭头表示下游事件，红线表示抑制）
哌柏西利
哌柏西利于2015年2月获得FDA批准上市，国内于2018年7月获批用于HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌成人患者：（1）与芳香化酶抑制剂（AI）联合使用作为绝经后女性或男性患者的初始内分泌治疗；（2）联合氟维司群（fulvestrant）用于接受内分泌疗法后病情进展的患者。
在Ⅰ期试验（NCT 00141297）中，哌柏西利表现出缓慢的吸收（Tmax = 5.5 h）和消除（t1/2 = 25.9 h）特征，分布容积高达2793 L。 在125 mg/d的剂量下，中性粒细胞减少症被确定为主要毒性反应[13]。 Ⅱ期试验（UPCC 03909; NCT 01037790）结果表明，内分泌耐药、HR+和Rb+晚期乳腺癌患者对哌柏西利单药治疗反应良好（125 mg/d，28d周期的1-21d给药）[14]。Ⅱ期临床研究（NCT 00721409）表明，哌柏西利（125 mg/d）+来曲唑（2.5 mg/d）可显著改善进展性ER+/HER2-乳腺癌的PFS[15]。 8%的患者严重不良反应主要为肺栓塞、背痛和腹泻。在一项双盲、安慰剂对照、随机Ⅲ期试验（NCT 01942135）中，在既往内分泌治疗敏感的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，哌柏西利+氟维司群治疗比安慰剂+氟维司群治疗的总生存期（OS）更长（尽管在统计学上不显著）[16]。
瑞波西利
瑞波西利于2017年3月获FDA批准上市；于2023年1月19日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，与AI联合用药，作为HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌绝经前或围绝经期女性患者的初始内分泌治疗，使用内分泌疗法治疗时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。并且，2023年5月，瑞波西利获NMPA批准新增适应症（新增绝经后人群适应症）。自此，瑞波西利成为我国首个且目前唯一一款在晚期乳腺癌一线治疗领域覆盖绝经前/围绝经期、绝经后人群的CDK4/6抑制剂。
Ⅲ期试验 (NCT01958021) 研究表明，瑞波西利（600 mg/d；28d周期的1-21d给药）+来曲唑（2.5 mg/d，连续治疗）与安慰剂 + 来曲唑（25.3个月vs. 16.0个月）治疗相比，显著延长了绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者的PFS[17]。Ⅲ期临床试验 (NCT02278120)结果显示，瑞波西利+来曲唑治疗改善了绝经前HR+/HER2-进展性乳腺癌患者的PFS，同时表现出可耐受的安全性特征[18]。
阿贝西利
阿贝西利于2017年9月获得FDA批准上市，并于2020年12月获得NMPA批准，用于HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌：(1) 与AI联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗；(2) 与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。
2021年1月，阿贝西利获NMPA批准早期乳腺癌适应症：联合内分泌治疗（他莫昔芬或AI）适用于HR+/HER2-、淋巴结阳性，高复发风险且Ki-67≥20%早期乳腺癌成人患者的辅助治疗，成为国内首个且唯一被批准用于早期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。
根据一项Ⅰ期试验 (NCT01394016)确定阿贝西利的最高耐受剂量为200 mg，每日两次[19]。阿贝西利获批乳腺癌适应症是基于MONARCH-2（NCT02107703）和MONARCH-3（NCT02246621）的Ⅲ期临床试验的结果[20,21]。MONARCH-2研究结果显示，阿贝西利+氟维司群可显著改善HR+/HER2-患者内分泌治疗后的中位PFS（16.4个月和9.3个月）和OS（46.7个月和37.3个月）[20]。MONARCH-3的结果显示，阿贝西利（150 mg，bid）+AI可显著延长既往未接受系统治疗的晚期乳腺癌患者的PFS（28.2个月vs 14.8个月）[21]。
AKT抑制剂
AKT信号通路是细胞存活和增殖的主要细胞内途径。AKT是PI3K/AKT/mTOR信号传导途径中的关键转导子，其促进细胞的生长、分裂、迀移、存活、衰老以及癌症的进展。PI3K是AKT信号传导的关键组分，PI3K活化后催化PIP2磷酸化为PIP3，其进一步支持PDK1活化。AKT对FOXO1的磷酸化抑制其转录活性，导致细胞生长、增殖和存活。 此外，AKT抑制TSC1/2，导致mTOR的活化，其同时抑制自噬和凋亡并触发增殖。 因此，抑制PI3K/AKT信号传导可阻止乳腺癌复发，是重要的治疗靶点。
图3 AKT信号通路在乳腺癌发生发展中的作用（灰色箭头表示下游事件，灰色线表示抑制，绿色向上箭头表示激活/上调，红色向下箭头表示抑制/下调）
变构性AKT抑制剂
在变构抑制剂中，只有MK-2206在乳腺癌患者中进行了研究。Ⅰ期研究（NCT 00963547）结果表明HER2阳性乳腺癌患者对MK-2206+曲妥珠单抗（trastuzumab）的联合治疗耐受良好，同时也观察到MK-2206治疗通过反馈机制支持HER3活化，降低抗癌功效[22]。 在早期临床试验中，MK-2206联合其他药物未显示潜在的治疗反应[23,24]。 在I-SPY 2试验（NCT 01042379）中，MK-2206（135 mg/周）联合基于蒽环类或紫杉烷的新辅助化疗改善了HER2+和/或HR-乳腺癌患者的病理学完全缓解(pCR)[25]。
ATP竞争性AKT抑制剂
ATP 竞争性 AKT 抑制剂提供了比变构抑制剂更好的治疗窗口。
Capivasertib
Capivasertib的Ⅰ期开放性试验 (NCT01226316) 推荐Ⅱ期试验的口服剂量为480 mg，每日两次（4/7间歇性给药）[26]。在Ⅱ期临床研究(NCT01992952)中，capivasertib+氟维司群可显著延长ER+转移性乳腺癌患者的PFS[27]。在一项随机双盲Ⅱ期试验 (NCT02423603) 中，capivasertib联合紫杉醇化疗改善了转移性 TNBC 患者的PFS和OS[28]。然而，一项Ⅰ/Ⅱ期试验 (NCT01625286) 中，在PIK3CA 突变或总体ER+/HER2-转移性/进展性乳腺癌患者中，capivasertib与紫杉醇联合治疗未能提升治疗效果[29]。一些评价 capivasertib 联合化疗或抗雌激素药物治疗不同亚型乳腺癌的Ⅲ期临床试验（NCT03997123和NCT04305496）正在进行中。此外，作为放射增敏剂，capivasertib可用于辅助放疗 [30]。
Ipatasertib
Ipatasertib 是另一种口服有效的 ATP 竞争性 AKT 抑制剂，其在临床前和临床研究中均显示出对实体瘤的潜在抗癌活性。在Ⅱ期LOTUS 试验 (NCT02162719) 中，在紫杉醇基础上加用 ipatasertib 改善了转移性 TNBC患者的PFS[31]。在一项随机Ⅱ期试验 (NCT02301988) 中，ipatasertib+紫杉醇治疗（12周）未显著改善早期TNBC患者的pCR率；然而，通过磁共振成像和生物标志物分析证实了良好的总缓解率和抗肿瘤作用[32]。相反，一项Ⅲ期试验 (NCT03337724) 结果显示，ipatasertib+紫杉醇并未改善HR+/HER2-进展性乳腺癌患者的PFS[33]。几项Ⅲ期试验（NCT04650581、NCT04060862和NCT04177108）正在进行中，以评价ipatasertib 联合其他药物治疗不同亚型乳腺癌的临床疗效。
抗血管生成药物
血管生成在恶性实体肿瘤的生长、侵袭和转移中起着关键的作用，因此，抑制肿瘤新生血管形成是治疗恶性肿瘤的一项重要策略。抗血管生成药物主要分成三大类：作用靶点单一的大分子单抗类药物、作用靶点多样的小分子抑制剂和泛靶点的重组人血管内皮抑制素。
在TNBC的治疗中，以血管内皮生长因子受体（VEGFR）为靶点的血管生成抑制剂一直是大多数研究的重点。值得注意的是，约15%~20%的乳腺癌患者为HER2阳性。血管生成的增加及VEGF的表达与癌细胞中HER2的激活密切相关。因此，HER2抑制也成为潜在的HER2阳性肿瘤治疗手段。几种抗HER2单克隆抗体和HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在HER2阳性乳腺癌的治疗中展现出应用前景。单一的抗血管生成疗法对TNBC的疗效有限，但与标准化疗联合使用时，显示出较好的抗肿瘤潜力。
大分子单抗
贝伐珠单抗（bevacizumab）
贝伐珠单抗是一种抗VEGF单克隆抗体，于2004年2月首次获FDA批准上市，是全球首个可广泛用于多种肿瘤的抗血管生成药物。目前，贝伐珠单抗已经获批多种适应症，包括转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌等。
在Ⅲ期E2100试验（NCT 00028990）中，与紫杉醇单药治疗相比，贝伐珠单抗联合紫杉醇化疗改善了转移性乳腺癌患者的PFS，但未改善OS[34]。基于E2100试验的结果，FDA在2008年2月批准了贝伐珠单抗联合化疗(紫杉醇)用于治疗转移性乳腺癌。由于贝伐珠单抗不能改善 OS 且药价昂贵，该方案的疗效和成本效益存在争议。这导致 FDA 于 2011 年撤销了该批准。相比之下，欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 和美国国家综合癌症网络 (NCCN)指南仍推荐该方案。
在E2100试验中，Schneider及其同事发现VEGF基因型与贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌患者的OS率及3级/4级高血压之间存在相关性。E2100试验的结果通过几项Ⅲ期临床试验进一步验证，即AVADO（NCT 00333775）、RIBBON-1（NCT 00262067）和RIBBON-2（NCT 00281697）研究，在所有这些研究中，乳腺癌患者的OS均未改善，PFS低于E2100研究。在Ⅲ期AVEREL试验（NCT 00391092）中，接受贝伐珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗的局部复发性或转移性HER2阳性乳腺癌患者的PFS未显示出显著改善[35]。随机试验的荟萃分析显示，贝伐珠单抗联合化疗药物可改善进展性和转移性乳腺癌患者的OS和PFS[36-38]。
雷莫芦单抗（ramucirumab）
雷莫芦单抗，一种抗VEGFR2单克隆抗体，已于2014年被FDA批准用于治疗转移性胃癌。已经进行了一些Ⅱ期（NCT 01234402和NCT 01427933）和Ⅲ期（NCT 00703326）临床试验，其中雷莫芦单抗单独或与其他治疗药物联合治疗在乳腺癌治疗中未显示出有希望的疗效[39]。 此外，已发现在多西他赛治疗中添加雷莫芦单抗会增加转移性乳腺癌患者的毒性风险[40]。
小分子TKIs
TKIs主要通过可逆或不可逆地抑制肿瘤细胞表面受体酪氨酸激酶的活性，阻断下游细胞信号转导通路，从而抑制肿瘤的增殖。在乳腺癌治疗方面，舒尼替尼（sunitinib）、索拉非尼（sorafenib）、阿昔替尼（axitinib）, 帕唑帕尼（pazopanib）, cediranib和凡他尼布（vandetanib）为主要的TKIs药物。
cediranib（NCT 00454805）和凡他尼布（NCT 00880334）在Ⅱ期试验中分别与氟维司群和多西他赛联合使用的疗效较差[41,42]。
在双盲、随机Ⅱ期临床试验（NCT 00076024）中，阿昔替尼与多西他赛联合治疗转移性乳腺癌患者未取得有统计学意义的治疗效果[43]。
帕唑帕尼在复发性或转移性浸润性乳腺癌患者的疾病稳定性方面显示出有希望的治疗效果，在Ⅱ期临床显示不良反应可控[44]。然而，将帕唑帕尼与其他抗癌药物联合使用，既未表现出潜在的治疗反应，也未产生不可接受的毒性[39]。
索拉非尼已被批准用于治疗不同类型的癌症。然而，索拉非尼与其他药物联合治疗乳腺癌得到了不一致的研究结果。在一项双盲、随机Ⅱ期试验（NCT 00493636）中，索拉非尼与吉西他滨或卡培他滨联合治疗中度改善了HER2阴性乳腺癌患者的PFS，且毒性可控[45]。相比之下，在Ⅱ期（EudraCT ID 2007-000290-32）和Ⅲ期（NCT 01234337）试验中，索拉非尼+卡培他滨治疗并未改善HER2阴性乳腺癌患者的生存优势，也未增加治疗毒性[46,47]。
舒尼替尼是FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌、胰腺神经内分泌癌和胃肠道间质瘤的另一种多靶点激酶抑制剂。然而，在乳腺癌的临床环境中，舒尼替尼单药治疗或与其他药物联合治疗未得到有希望的研究结果。
FGFR抑制剂
FGFRs属于跨膜受体酪氨酸激酶家族，包括四种高度保守的亚型( FGFR1-4) ，介导成纤维细胞生长因子 ( Fibroblast growth factors，FGFs) 信号进入细胞。FGF/FGFR构成了一个重要的信号网络，参与调节癌细胞的生长、存活、分化、迁移和凋亡。因此FGFR 信号通路被视为多种恶性肿瘤的治疗靶点之一。
图4 FGFR信号转导通路在乳腺癌中的潜在治疗靶点。FGFs 与 FGFR 结合后引起二聚化，通过激酶结构域活化环促进 TGFR1 活化，同时激活FRS2、PLCγ和下游转导通路，如PI3K/AKT/mTOR、PKC、RAS/MAPK通路，从而增强增殖、分化、迁移、血管生成和存活过程（箭头表示下游事件，线表示抑制）。
目前靶向Pan-FGFR和特定FGFR亚型的小分子抑制剂已有多款在临床后期。
非选择性TKIs
一些重要的非选择性TKIs在乳腺癌患者中的治疗作用已在前文介绍。Dovitinib、lucitanib和仑伐替尼（lenvatinib）是多靶点抑制剂。在一项Ⅱ期临床研究(NCT01528345)中，dovitinib+氟维司群在绝经后ER+/HER2+乳腺癌患者中显示出有希望的临床疗效，然而，由于FGF表达患者入组不良，该试验被终止。一项lucitanib的Ⅱ期临床研究(NCT02202746)入组有/无FGFR1扩增的转移性乳腺癌患者，该研究正在进行中。仑伐替尼目前正在进行Ⅱ期临床试验(NCT03168074)，用于治疗早期ER+乳腺癌患者。
选择性FGFR抑制剂
在乳腺癌治疗领域，在研的选择性FGFR抑制剂主要有infigratinib（FGFR1-3抑制剂）、erdafitinib、AZD4547（FGFR1-3抑制剂）、Debio-1347和TAS-120。
在Ⅰ期临床试验(NCT01928459)中，infigratinib (125 mg/d)与PIK3CA抑制剂阿培利司（alpelisib）联合使用，但无法明确在PIK3CA突变的进展性实体瘤(包括转移性乳腺癌)患者中，有/无FGFR/2/3扩增的协同作用。在Ⅱ期试验(NCT01795768)中，AZD4547对FGFR1扩增的乳腺癌患者显示出潜在的治疗作用。一项涉及ER+乳腺癌患者的Ⅱ期临床试验(NCT01791985)正在进行，以评估AZD4547与来曲唑或阿那曲唑联合治疗的潜力。Debio-1347 (NCT03344536)、TAS-120 (NCT04024436)和erdafitinib (NCT03238196)治疗不同亚型乳腺癌患者的试验正在进行中。
虽然FGFR拮抗剂受到了广泛的关注，但为了达到抗FGFR的效果，应注重评估单克隆抗体或配体诱捕剂的疗效。GP369、FPA144和MFGR1877S是几种分别阻断FGFR2-iiib、FGFR2和FGFR的单克隆抗体。FP-1039 (GSK3052230)是一种配体陷阱，用于隔离FGFR，从而抑制FGFR信号传导。在一项Ⅰ期试验(NCT00687505)中，FP-1039对实体瘤(包括乳腺肿瘤)患者表现出良好的耐受性和可接受的安全性。然而，需要更多的临床研究来开发它们作为乳腺癌治疗的候选药物。
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