结直肠癌(CRC)是我国常见的恶性肿瘤之一，并已逐渐成为我国人民健康的重要威胁。不久前刚刚落幕的2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，多项结直肠癌精准治疗前沿临床研究公布了最新结果，其中，呋喹替尼在真实世界中展示出的疗效和安全性再度验证了其在mCRC患者三线治疗中的标准治疗地位。【共话新肠态】栏目诚邀复旦大学附属肿瘤医院章真教授畅谈晚期结直肠癌的三线治疗和全程化管理最新进展。
精彩要点速览
1. 2023 ASCO晚期CRC领域靶免治疗、精准检测均有一定进展。
2. 呋喹替尼多项研究数据亮相，真实世界研究与FRESCO、FRESCO-2研究遥相呼应，再度验证了呋喹替尼三线治疗mCRC为患者带来了有质量的生存获益。
3. MDT诊疗已成为晚期CRC高质量全程管理不可或缺的模式。
4. 新药开发、联合治疗、Biomarker探寻是晚期CRC管理精准化的重要方向。
Biomarker导航，晚期肠癌管理逐渐走向精准
2023 ASCO刚刚落下帷幕，请您简单分享一下本次大会中晚期结直肠癌治疗领域有哪些亮点。
章真教授：本次ASCO大会中，转移性CRC（mCRC）的靶向治疗、免疫治疗及液体活检方面都有一些值得关注的进展，在此选择几项有代表性的研究与大家分享。
靶向治疗中，DESTINY-CRC02研究是最为瞩目的报告之一。HER2是CRC极具潜力的治疗靶点，T-DXd是靶向HER2的新一代抗体药物偶联物（ADC），近年来在乳腺癌、非小细胞肺癌中的探索吸引了大量关注。DESTINY-CRC02研究[1]本次公布的数据显示，对于HER2阳性（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH +）mCRC患者，T-DXd 5.4 mg/kg剂量组确认的客观缓解率（cORR）达37.8%，中位无进展生存期（mPFS）为5.8个月，展现了良好的抗肿瘤活性，且安全性可接受，T-DXd有望成为这部分患者新的治疗选择。
免疫治疗方面，AtezoTRIBE研究[2]公布了中位随访37个月的生存数据，意向性治疗（ITT）人群的PFS与2021 ESMO中报告的相似，晚期CRC患者接受FOLFOXIRI＋贝伐珠单抗+阿替利珠单抗一线治疗的mPFS较FOLFOXIRI＋贝伐珠单抗标准治疗显著延长了1.6个月，中位总生存期（mOS）显示出延长的趋势，但未达统计学差异，结果不尽如人意。一方面，该研究仍然提示了人群筛选的重要性；另一方面，即便是如此强有力的药物组合，也难以在CRC这一以“冷肿瘤”为主的瘤种中达到令人满意的疗效，或可尝试跳出药物联合的思维，采取与放疗等局部治疗联合的多模式治疗策略来打破僵局。
无论可切除CRC还是mCRC，液体活检的价值均日益凸显。今年ASCO中报道了一项来自Ⅲ期FIRE-4研究[3]的分析数据。入组患者均为组织学确认的RAS野生型mCRC患者，接受FOLFIRI+西妥昔单抗一线治疗或FOLFIRI+西妥昔单抗一线治疗8~12周期后序贯5-FU+贝伐珠单抗维持治疗。540例患者基线时进行了液体活检，结果检出70例（13%）为RAS突变。生存分析显示，RAS突变型患者mPFS和mOS较RAS野生型患者均显著缩短（mPFS：9.0个月vs 11.5个月，P＜0.001；mOS：22.1个月vs 33.6个月，P＜0.001），体现了液体活检在验证RAS状态及预测疗效中的重要价值。从临床实践的角度，相较于有创活检，液体活检用于动态基因检测时具有更好的依从性。
总的来说，无论是靶向治疗、免疫治疗还是液体活检的探索，都反映了晚期CRC治疗中基于生物标志物筛选人群、选择治疗方案的重要性，精准是必然的趋势。
RWS验证，呋喹替尼带来生存与生活质量的双重获益
Q2：呋喹替尼作为晚期CRC三线标准治疗药物之一，此次ASCO会议中有多项研究入选。结合FRESCO、FRESCO-2两项关键性研究数据，您如何评价呋喹替尼的临床价值？
章真教授：回望5年前李进教授在2018 ASCO中口头报告FRESCO研究结果的情景，记忆犹新，我有幸担任专场主持、亲身见证了这一突破性探索成果在全球的首次面世。FRESCO研究[4]的优异数据大家都已耳熟能详，共入组了416例二线及以上标准化疗失败的中国mCRC患者，随机接受呋喹替尼治疗或最佳支持治疗，主要终点为OS，关键性次要终点包括PFS、ORR、疾病控制率（DCR）和安全性。相较于安慰剂组，呋喹替尼组mOS（9.30个月vs 6.57个月）和mPFS（3.71个月vs 1.84个月）均显著延长，不仅降低了35%的死亡风险和74%的疾病进展风险，其DCR也高达62.2%，令人振奋，这与临床实践中观察到的疗效也基本一致。基于FRESCO研究，呋喹替尼成功在中国获批了晚期CRC三线治疗适应症[5]，并以1A类证据、Ⅰ级推荐被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》[6]。
4年后，FRESCO-2研究[7]数据在2022 ESMO中重磅发布，进一步验证和支持了FRESCO研究结果。FRESCO-2研究纳入了来自美国、日本等14个国家、120余家中心的691例难治性mCRC患者，研究设计与FRESCO研究总体一致。与安慰剂组相比，呋喹替尼组mOS（7.4个月 vs 4.8个月，HR=0.66 [95%CI 0.55-0.80]，P＜0.001）、mPFS（3.7个月vs 1.8个月，HR=0.32 [95%CI 0.27-0.39]，P＜0.001）亦显著延长。从FRESCO研究到FRESCO-2研究，从中国人群到全球广泛人群，呋喹替尼三线治疗显示了一致的生存获益，总体耐受性良好，不良反应可控。呋喹替尼上市之后，随着在真实世界应用的日益广泛，从循证到实践，已全面成为mCRC三线治疗的优选。
本次ASCO大会上，呋喹替尼又报道了两项来自国内的多中心真实世界研究（RWS），分别由李进教授和张俊教授领衔开展。李进教授领导的这项研究主要报告了呋喹替尼上市后在真实世界应用的安全性[8]。结果显示，63.3%的患者出现了呋喹替尼相关不良事件（AE），≥3级AE发生率为13.9%，仅2.9%的患者报告了严重AE。整体来看，安全性结果与FRESCO[4]、FRESCO-2研究[7]相似，即在真实世界的考验中，呋喹替尼也可保持与临床研究相当的安全性。
张俊教授报告的这项研究中[9]，尽管可能由于疾病进展的缘故，患者报告的生活质量评分随时间推移有所降低，但令人惊喜的是，该研究mPFS达到了4.8个月，优于FRESCO研究（3.71个月）[4]和FRESCO-2研究（3.7个月）[7]。当然，这可能是由于随着呋喹替尼在真实世界中的认可度越来越高、应用时机有所前移，因此本研究中患者治疗线数更靠前，但由此也提示我们，呋喹替尼更早应用于mCRC患者，或可更大获益。
这两项RWS数据进一步说明呋喹替尼延长患者生存期的同时，提高了生活质量，切实助力患者活得更长、活得更好。
“立体作战”，MDT有力支撑全程管理
Q3：晚期CRC的治疗离不开多学科团队（MDT）的协作。您作为放疗领域专家，如何看待MDT在CRC管理中的作用？
章真教授：本中心是国内最早一批开展肠癌MDT诊治的机构之一。得益于医院层面的大力支持，我们以行政执行的方式保障了MDT模式的持续高效运行。在首席专家蔡三军教授的领导下，本中心MDT模式已经覆盖了不同分期CRC的全程管理，不仅为患者带来了生存期与生活质量最佳获益，也有力推动了一系列临床研究在业内的领先开展，例如直肠癌的新辅助治疗，从新辅助放化疗到联合免疫治疗等相关前瞻性研究，本中心均在国内率先开展，离不开MDT的平台优势。通过MDT模式有机整合资源、高效无缝链接，实践与研究相辅相成，诊疗水平与学科发展全面收益。
分而论治，因人制宜追求最佳获益
Q4：您认为晚期CRC领域未来的发展趋势、研究者努力的方向主要聚焦于哪些方面？
章真教授：无论是免疫治疗还是靶向治疗的优化，都离不开人群的分层、方案的个体化，总体方向一致、思路相通。以免疫治疗为例，我们目前迫切需要探索的是如何找出获益的人群以及如何使原本无法获益的人群对免疫治疗敏感、进而获益。
靶向治疗同样如此，首先需要识别出携带可干预靶点的人群，如HER2阳性、BRAF突变、KRAS G12C突变、NTRK融合等。但当前的另一个突出问题是，尽管靶向治疗较传统化疗显著提高了疗效，但其单药的应答率以及应答持续时间仍然不够理想，联合治疗是一条可循的出路。但具体的联合模式与方案也不能一概而论，我们可以充分利用精准医学的新型研究“武器”来寻找答案。比如本中心已经建立起了规模庞大的CRC类器官库，为精准治疗提供了有力的转化研究工具，助力探寻最佳的治疗手段组合。
液体活检也是CRC诊治实现精准化的重要工具，在研究中帮助我们分析和寻找到有价值的预测性生物标志物，在实践中动态监测患者生物标志物状态的变化，在全程管理中指导个体化治疗。
此外，随着新型治疗手段带来的CRC患者整体生存期不断延长，患者对生活质量的追求也越来越高，这也应该是医生和研究者要重点关注的方向，即在提高疗效的同时使患者获得更高的生活质量，正如前面谈到的呋喹替尼的应用，其能够兼顾mCRC患者生存期与生活质量的全面获益。对于可手术患者，比如直肠癌，如何安全地提高器官保留率是近年国内外研究的热点，但在此过程中，一定要准确地理解、谨慎地应用相关研究证据，以确保肿瘤学疗效为首要前提。
总而言之，对于晚期CRC治疗，在精准这一总方针的引领下，新药开发、联合治疗、Biomarker寻找、MDT全程管理几驾马车应该并驾齐驱，做到有武器、有策略，为患者争取生存期与生活质量的最佳平衡、最大获益！
[1] Kanwal Pratap Singh Raghav,et al.2023 ASCO，Oral Abstract Session 3501.
[2] Carlotta Antoniotti, et al. 2023 ASCO，Abstract 3500.
[3] Sebastian Stintzing, et al. 2023 ASCO，Abstract 3507.
[4]Li J, et al. JAMA，2018，319(24):2486-2496.
[5]转移性结直肠癌治疗药物呋喹替尼胶囊获批上市. 国家药品监督管理局网站. https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20180905101101372.html
[6] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 结直肠癌诊疗指南（2023）. 北京：人民卫生出版社，2023.
[7]Dasari A, et al. Lancet，2023 Jun 15:S0140-6736(23)00772-9.
[8] Jin Li,et al.2023 ASCO，Abstract e15568.
[9] Jun Zhang, et al.2023 ASCO，Abstract e15557.
排版编辑：肿瘤资讯-Ivy
苏公网安备32059002004080号
