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李曼教授精品课程——“半月曼谈”第三十期！乳腺癌术后4年复发转移，CDK4/6抑制剂治疗失败如何选择后续方案？

2023年07月07日

来源：肿瘤资讯

医路曼话，百家畅谈。2023年7月4日17:00良医汇【肿瘤资讯】携手大连医科大学附属第二医院肿瘤内科李曼教授开展的系列乳腺癌线上培训课程——“半月曼谈”第三十期如约举行。

“半月曼谈”精品云课堂聚焦乳腺癌前沿研究、病理、影像、临床诊治等方面，以乳腺癌疑难病例讨论、诊疗经验分享、规范化指南解读等形式进行专题培训，整个系列课程邀请乳腺领域知名专家深入剖析、集思广益，广大中青年医师共同参与、全面提高乳腺癌的诊治水平。同时，云课堂采用线上直播+课程制作的形式，让讨论更有参与感、传播度更广。

本期7月4日17:00的精品云课堂名家齐聚，邀请河南省肿瘤医院闫敏教授担任特邀顾问，兰州大学第一医院令晓玲教授、安徽医科大学第二附属医院李烦繁教授及大连医科大学附属第一医院方凤奇教授担任指导嘉宾。

课程伊始，李曼教授介绍了“半月曼谈”栏目开设的主旨，诚邀各位专家教授针对相关议题各抒己见，开展深入对话。

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畅叙医情——病例分享

在“畅叙医情”环节，大连医科大学附属第二医院宋晨博士分享了一例晚期乳腺癌患者病例诊治报告。专家们围绕该例患者的后续治疗方案进行了探讨。图片4.png

病例资料

基本情况：

患者，女，59岁，已绝经。

现病史：

2016-12-1 于外院行左乳癌保乳术，术后病理示（左乳）浸润性导管癌，肿物大小3×2.5×1.5cm，组织学分级II级，未见明确脉管及神经累及；切缘未见肿瘤累及；（左腋窝淋巴结）未见癌转移 0/17。免疫组化示（ER 70%，3+），PR（40%，2+），HER-2（-），Ki-67（5%）。诊断为左乳腺浸润性导管癌保乳术后IIA期（pT2N0M0）。术后行EC-T方案化疗6周期，因不良反应不可耐受未能完成；辅助放疗、来曲唑内分泌治疗。

2021-9 复查发现肝、骨转移。2021-10 于省外医院行PET-CT示新增肝内多发转移；新增多发骨转移，伴胸4椎体病理性骨折。修正诊断：左乳癌术后肝转移、骨转移；行哌柏西利+氟维司群，联合伊班膦酸钠骨保护治疗。治疗中患者于门诊监测肿瘤标志物CEA及CA153，变化如下图1所示：

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图1. 治疗中患者CEA、CA153变化趋势

2022-10 患者就诊于我院，完善相关辅助检查示患者肝脏内多发转移，骨转移，如图2，3所示：

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图2. 2022-10 患者肝脏内多发转移

图片7.png 图3. 2022-10 患者骨转移病灶

2022-10-10行肝脏结节穿刺活检术，病理诊断示（肝）穿刺组织低分化癌，免疫组化染色结果提示为乳腺癌来源。免疫组化：ER（90%，中等强度阳性），HER2（1+），Ki-67（60%+）。分子诊断为PIK3CA基因H1047R突变。

图片8.png 图4. 患者肝脏结节穿刺病理结果

前线治疗总结：总体疗效PD，肝脏病灶PD，骨转移病灶PD。

2022-10 二线治疗建议患者行阿培利司联合依西美坦内分泌治疗，患者拒绝阿培利司，遂行依维莫司+依西美坦，联合伊班膦酸钠骨保护治疗。2023-1 疗效评估，发现肝脏病灶增大、增多，骨转移病灶出现溶骨性骨破坏范围增大。肿瘤标志物呈现进行性升高。

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图5. 二线治疗肝脏病灶疗效评估

图片10.png 图6. 二线治疗骨转移病灶疗效评估

图片11.png 图7. 二线治疗肿瘤标志物灶疗效评估

疗效评估：总体PD；肝转移病灶PD；骨转移病灶PD。

2023-1至2023-6-19 改行白蛋白紫杉醇化疗联合伊班膦酸钠骨保护治疗。化疗期间患者肿瘤标志物变化如下8所示，初期呈进行性下降，后期逐渐升高。

图片12.png 图8. 三线治疗期间患者肿瘤标志物变化

肝脏病灶治疗2周期后部分病灶缩小，部分病灶增大。

图片13.png 图9. 化疗2周期后患者肝脏病灶疗效评估

骨转移病灶治疗2周期后影像学检查示成骨逐渐修复。

图片14.png 图10. 化疗2周期后患者骨转移病灶疗效评估

肝脏病灶治疗6周期后疗效评估如下图11所示，部分弥漫性病灶融合，提示进展。

图片15.png 图11. 化疗6周期后患者肝脏病灶疗效评估

骨转移病灶治疗6周期疗效评估如下图12所示，骨转移病灶较为稳定，逐渐修复。

图12. 化疗6周期后患者骨转移病灶疗效评估

病情总结

女性，59岁，已绝经，初始诊断为左乳腺浸润性导管癌保乳术后IIA期（pT2N0M0），（ER 70%，3+），PR（40%，2+），HER-2（-），Ki-67（5%）。术后4年复发，出现肝转移，骨转移。接受CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗1年，未进行影像学疗效评估，疾病再度进展，改用mTOR抑制剂+依西美坦治疗后迅速进展，三线改用白蛋白紫杉醇单药化疗，肝转移持续进展。图片17.png

图13. 患者病情总结

问题讨论：

1. 患者初次于我院就诊时，一线CDK4/6抑制剂+内分泌治疗后进展，肝转移、骨转移病灶皆进展，此时如何选择治疗方案？首选化疗还是内分泌治疗？
2. 患者接受二线内分泌治疗后，2023-1疗效评估提示疾病进展，肝转移、骨转移病灶皆进展，后续治疗方案应如何抉择？

3. 化疗后患者肝转移病灶持续进展，后续治疗方案如何选择？

集思广医—众专家各抒己见

在讨论环节中，令晓玲教授、李烦繁教授及方凤奇教授各自分享了对该病例的见解。

令晓玲教授：该患者术后无法耐受辅助化疗，且在内分泌治疗过程中缺少影像学疗效评估，4年的DFS可能存在“水分”。考虑患者此前接受内分泌治疗较久，疾病复发后选择CDK4/6抑制剂+氟维司群方案符合HR+晚期患者的一线标准治疗。治疗后出现转移，二次活检后免疫组化结果大致如此，但Ki-67升高，PR表达较弱，且检测出现PIK3CA基因突变。后续治疗方案在经济条件允许的前提下，可参考BYLieve研究选择PI3K抑制剂。患者二线内分泌治疗进展后，考虑PIK3CA突变影响内分泌治疗疗效，后续治疗方案倾向于选择化疗，需兼顾患者体能状况考虑单药或双药方案。患者三线治疗后应进行再度肝脏穿刺进行免疫组化，也可考虑NGS检测指导后续治疗，德曲妥珠单抗、戈沙妥珠单抗、化疗、免疫治疗皆为可选项。

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令晓玲教授

李烦繁教授：对于HR+/HER2-患者人群，化疗和内分泌治疗的选择一直是临床中争论的话题。选择内分泌治疗与否的关键是患者既往是否从内分泌治疗中获益，考虑其DFS及肿瘤负荷情况。该患者术后化疗虽然无法耐受，但也接受了6周期治疗，达到预期剂量，接受内分泌治疗超4年，提示患者既往已经从内分泌治疗中获益。接受哌柏西利+氟维司群治疗期间，肿瘤标志物持续升高，虽然中途缺失影像学评估，但从最后影像学结果看来肝脏负荷并不大，考虑患者未广泛进展，仅仅肿瘤标志物升高，可继续维持原方案观察，考虑接近1年的PFS，达到CDK4/6抑制剂治疗预期，后续可考虑继续行内分泌治疗。考虑PI3K抑制剂不可及，也可考虑口服卡培他滨单药化疗。患者接受二线内分泌治疗后迅速出现进展，在肝脏出现弥漫性进展的同时，肝功能仍能保持正常值范围上下波动，可以考虑提高治疗强度，后续应以化疗为主。三线治疗进展后，除ADC药物外，还有很多化疗药物可选，抗血管生成药物也可作为ADC药物不可承受前提下的可选项，PI3K抑制剂也可尝试使用。图片19.png

李烦繁教授

方凤奇教授：患者早期分期为IIA期，依靠内分泌治疗获得4年9月的DFS。后出现骨转移、肝转移，考虑患者为芳香化酶抑制剂（AI）耐药，选择CDK4/6抑制剂+氟维司群的方案值得肯定，患者后续也从治疗中获益。从影像学结果看来，患者未出现内脏危象，仍可以继续考虑内分泌治疗，除PI3K抑制剂外，还可考虑依维莫司、HDAC抑制剂、另一种CDK4/6抑制剂、抗体偶联药物（ADC）等。患者二线内分泌治疗后出现弥漫性肝转移病灶进展，应尽快控制病情，化疗是后续治疗优选，首选紫杉类方案，可考虑紫杉类单药或TX方案。患者三线治疗后疾病进展，肝内病灶融合，后续治疗前可考虑再次肝脏穿刺判断HER2表达，如仍然为HER2低表达，可考虑德曲妥珠单抗，另一方面，也可考虑穿刺后进行NGS监测判断是否可从靶向治疗中获益。如药物可及性受限，可考虑更换至其他化疗方案。在患者可耐受的前提下也可考虑PI3K抑制剂。

图片20.png 方凤奇教授

名医点睛——闫敏教授一锤定音

闫敏教授：该患者历经4年来曲唑治疗后耐药，考虑对内分泌治疗继发耐药，此时治疗方案首选CDK4/6抑制剂+氟维司群。很遗憾患者在疾病进展后初期未及时进行穿刺活检，如果转移病灶分子分型不同，将会影响治疗方案的选择。另外，患者发现肝脏转移后，未规律进行影像学复查，使得无法清晰评估CDK4/6抑制剂+氟维司群的疗效，如果在治疗初期便发生进展，可能会更倾向于选择非内分泌治疗方案。考虑CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗长达1年，如进展并不明显，可能疗效评估为SD，下一线治疗可能也考虑内分泌治疗。肿瘤标志物变化虽然无法作为临床指导，但依据该患者肿瘤标志物进行性升高考虑，有较大概率发生疾病进展。后续治疗可选择PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂进行尝试，也可考虑化疗。

患者二线内分泌治疗进展后，化疗+PI3K抑制剂的尝试缺少足够循证医学证据，不会作为优选，化疗是后续治疗方案首选，考虑其HER2低表达也可尝试ADC药物，具体方案的制定需要与患者充分沟通。

患者三线治疗进展后，由于药物可及性问题，PI3K抑制剂很难作为选择，可推荐患者参与PI3K抑制剂临床研究。如确为HER2低表达，ADC药物仍然是后续选择。如果患者无法承受ADC，可选择抗血管+化疗作为候选。

图片21.png 闫敏教授

本次云课堂以一例晚期多线治疗乳腺癌患者的后线治疗方案为引，分析了CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂及化疗药物的选择，对该患者的后续治疗方案进行了讨论，讨论过程可谓畅所欲言。相信本次课程也让大家对晚期乳腺癌的规范化诊治有了更深入的了解。“半月曼谈”更多精品课程将继续呈现，精彩不断，欢迎持续关注！

责任编辑：肿瘤资讯-杨翠
排版编辑：肿瘤资讯-xiaodong