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【阔然开朗】Cancer Discov：动态监测MRD或可定义早期NSCLC潜在治愈人群

2023年07月05日

来源：肿瘤资讯

肺癌是世界范围内常见的癌症和癌症死亡的主要原因，其中85%为非小细胞肺癌（NSCLC）。术后辅助治疗可提高早期根治性切除NSCLC患者的治愈率，但简单的一刀切的策略可能会导致不必要的毒副作用，目前仍缺乏有效的标志物来准确预测术后复发风险及指导辅助治疗决策^[1-4]。循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种极具前景的生物标志物，检测微创方便，在肺癌围手术期展现出巨大的临床应用潜力^[5-8]。

研究方法

该前瞻性、非干预性、观察性研究，共纳入261 例 I-III 期可手术切除NSCLC 患者，共分析261 份术前血样、256 份肿瘤组织和 652 份术后血样。旨在阐明MRD监测在早期（Ⅰ-ⅢA期）NSCLC患者术后中的作用^[9]。

研究结果

患者基线特征

所有患者均为手术病理证实的腺癌 (77.8%) 、鳞状细胞癌 (12.6%) 或其他（9.6%）；其中104 例（39.8%） IA 期，59 例（22.6%） IB 期，53 例（20.3%）Ⅱ 期，45 例(17.2%) III期。患者中位年龄为62岁（范围：27~84岁），37.2%的患者（n = 97）有吸烟史。66例（25.3%）患者接受了围手术期治疗，其中化疗占40.9%、靶向治疗占45.5%，免疫检查点抑制剂或其联合化疗占13.6%。

术前ctDNA与预后有关

所有入组患者术前均进行了ctDNA检测，结果显示有36.4%（n=95）呈阳性，平均每个患者有4个突变，中位VAF为0.71%。此外，分析结果显示，术前可检测到ctDNA与更大的肿瘤体积、肿瘤分期和病理类型高度相关。在接受PET-CT扫描的患者中，术前ctDNA浓度与最大标准化摄取值（SUVmax）高度相关。基因突变方面，肿瘤存在TP53、MLL2、MLL3、ATM、FAT1或SMARCA突变的患者ctDNA检测结果更有可能为阳性，但EGFR突变与术前ctDNA检测阳性结果呈现负相关。生存分析显示，术前ctDNA检测结果为阴性的患者预后更好（HR=0.21; 95%CI: 0.11–0.38）。

术后MRD持续阴性定义潜在治愈人群

截至2021年12月31日，共分析652份术后血液样本的MRD状态，中位随访时间为19.7个月。分析结果显示，术后单个节点（Landmark），术后1个月内224例（91.4%）患者MRD检测为阴性，其中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者所占比例分别为65.6%、18.8%和15.6%。术后MRD检测结果为阴性的患者，其中大部分（n = 194）保持无病生存状态，阴性预测值（NPV）为86.6%；术后1个月内MRD检测结果为阳性的21例患者中，其中17例出现了复发，阳性预测值（PPV）为81.0%。整合纵向动态监测节点，NPV和PPV分别进一步增加到96.8%和89.1%，提示MRD需动态多次检测。无论是术后1个月内，还是每3-6个月动态检测一次，MRD检测保持阴性的患者，其无病生存期（DFS）均要优于MRD阳性的患者。

此外，值得注意的是，该研究发现，II-III 期肺癌MRD转阳或复发的高峰期为术后12-18个月，术后18个月可检测到MRD或复发的风险逐步降低，因此提示术后18个月MRD始终未检出的患者可能为潜在治愈人群。

术后MRD指导患者辅助治疗

共55例患者接受了辅助治疗，分析发现，辅助治疗可为MRD阳性的患者带来生存获益；对于45例在检测时间点为MRD阴性的患者，辅助治疗并不能改善其DFS。进一步分析了10例接受辅助治疗MRD阳性患者的动态变化：5人未实现ctDNA清除（未清除组），2人清除后复阳，3人保持ctDNA清除状态（清除组）。结果显示，清除组的患者获得了最长的DFS。提示在单个时间点清除的ctDNA可能不能完全反映辅助治疗的疗效。

小结

该研究结果表明，早期可手术切除NSCLC患者，MRD状态与临床预后存在显著相关性，MRD阴性患者无病生存期（DFS）显著优于MRD阳性的患者，且MRD状态可指导患者术后辅助治疗，MRD阳性患者可从术后辅助治疗中获益，此外，该研究首次定义了术后18个月MRD始终未检出的患者可能为潜在治愈人群。

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参考文献

[1] Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008;26(21):3552-3559.
[2] Burdett S, Rydzewska L, Tierney JF, Fisher DJ; PORT Meta-analysis Trialist Group. A closer look at the effects of postoperative radiotherapy by stage and nodal status: updated results of an individual participant data meta-analysis in non-small-cell lung cancer. Lung Cancer. 2013;80(3):350-352.
[3] Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(18):1711-1723.
[4] Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10308):1344-1357.
[5] Chaudhuri AA, Chabon JJ, Lovejoy AF, et al. Early Detection of Molecular Residual Disease in Localized Lung Cancer by Circulating Tumor DNA Profiling. Cancer Discov. 2017;7(12):1394-1403.
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[7] Chabon JJ, Hamilton EG, Kurtz DM, et al. Integrating genomic features for non-invasive early lung cancer detection. Nature. 2020;580(7802):245-251.
[8] Gale D, Heider K, Ruiz-Valdepenas A, et al. Residual ctDNA after treatment predicts early relapse in patients with early-stage non-small cell lung cancer. Ann Oncol. 2022;33(5):500-510.
[9] Zhang JT, Liu SY, Gao W, et al. Longitudinal Undetectable Molecular Residual Disease Defines Potentially Cured Population in Localized Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2022;12(7):1690-1701.

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