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利妥昔单抗时代套细胞淋巴瘤患者的生存状况：一项2000年至2020年的回顾性分析

2023年07月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤(Mantle cell lymphom，MCL)是起源于淋巴结套区的罕见的B细胞淋巴瘤，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点。随着基于利妥昔单抗和阿糖胞苷的免疫化疗方案的应用，MCL患者的预后在过去20年里发生了巨大的变化。为了评估MCL患者在真实世界中生存情况，本文介绍了一项在2000年至2020年期间，从芬兰7个治疗中心和西班牙1个治疗中心收集的564例MCL患者治疗和生存数据，并评估了MCL患者复发后患者的生存情况，进一步探讨了患者预后不良的指标。

研究背景

MCL是一种具有独特临床病理特征的B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，细胞遗传学 t(11;14)(q13;q32) 异常导致Cyclin D1核内高表达是其特征性标志。MCL患者通常年龄超过60岁，其中约2/3是男性。经典型MCL占绝大部分，其生物学行为多样；其余为白血病性非淋巴结型MCL，多数临床呈惰性表现，预后较好。目前临床上普遍采用简易套细胞淋巴瘤国际预后评分系统（MIPI）和结合Ki-67指数的联合MIPI预后评分系统（MIPI-c）进行预后分层，并可指导患者治疗。此外，SOX-11过表达提示MCL多表现为惰性，微小残留病灶（MRD）的存在与较短的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。利妥昔单抗应用之前，MCL患者一线治疗后中位OS为2~3年，随着利妥昔单抗联合大剂量阿糖胞苷的方案诱导治疗，缓解后进行ASCT巩固，显著提高了患者的生存。尽管在诊断和治疗方面取得了显著进展，但MCL仍然是一种不可治愈的疾病，其特征是容易复发，疾病缓解期缩短，并向更具侵袭性的方向发展。

MCL的治疗指南主要基于临床试验，其纳入的患者通常比真实世界的患者更年轻、体能状况更好。此外，由于MCL老年人发病率高，因此有相当一部分患者不符合强化治疗方案的条件。目前关于MCL患者应用现有治疗方案的的真实生存结果数据报道较少，而且对首次复发后的生存情况也缺乏了解。因而在这项大型的回顾性分析中，该研究旨在探讨利妥昔单抗联合大剂量阿糖胞苷后接受自体干细胞移植（ASCT）巩固治疗时代MCL患者的真实生存结果，同时探索患者一线治疗后的生存模式，并识别患者早期复发的预后指标。

研究方法

该研究共纳入2020年9月至2022年2月期间来自芬兰7个治疗中心和西班牙1个治疗中心的564例组织学确诊为MCL的患者，所有患者于2021年6月前完成一线治疗。疾病特异性生存期（DSS）终点为最后随访日期或死亡日期。年龄和性别标准化的净生存率（NS）以芬兰和西班牙的背景人口数据计算。一线治疗后的疾病进展(POD) 以12个月的时间间隔计算，从诊断日期算起，最多5年（POD12至POD61+），以确定疾病早期进展的截断时间点。

研究结果

患者特征及治疗

该项研究中411例（72.9%）患者为男性，153例（27.1%）患者为女性，诊断时的中位年龄为70岁（范围：27-92岁）。大多数患者疾病为IV期（65.2%），属于MIPI评分中的高危患者（表1）。所有患者复发、生存率和治疗线数在流程图中显示（图1）。共有517例（91.7%）患者接受了化疗，其中489例（86.7%）患者接受了利妥昔单抗作为一线治疗，161例（28.6%）患者在一线治疗后进行利妥昔单抗维持治疗。

图片1.png 表1 MCL患者的临床特征

图片2.png 图1 复发、生存和治疗线数流程图

表2总结了化疗、利妥昔单抗和利妥昔单抗维持治疗的应用情况。患者治疗方案主要分为5类：MCL2样治疗包括北欧MCL方案和针对ASCT的等效治疗，芬兰老年方案（MCL-FI）、CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）样方案和苯达莫司汀。接受其他治疗方案或1种以上一线治疗的患者均被归类为“其他”。接受每种治疗方案患者的数量见表3。

图片3.png

表2化疗、利妥昔单抗和ASCT应用情况

图片4.png 表3一线化疗方案概况

MCL诊断后的生存

图2显示所有MCL患者的生存时间和模式，患者2年OS为77%，5年OS为58%，10年OS为32%，估计的中位OS为80个月[95%置信区间（CI）：68.9-91.1]。2年、5年和10年的NS率分别为82%（95%CI：78.1-85.5）、66%（95%CI：60.0-70.5）和50%（95%CI：42.6-56.9）。DSS率略低于NS率，分别为84%、68%和47%。估计的中位DSS为115个月（95%CI：97.0-133.0）。MCL患者死亡的累积发生率(C)为45%（95%CI：39.6-50.4），死亡风险（图2D）在诊断后的第0-2年和第6年起，MCL的死亡风险（图2D）更高。

图片5.png 图2所有MCL患者的生存率(A)、超额死亡率(B)、死亡累积发生率(C)和死亡风险

首次和第二次复发后的存活率

首次和第二次复发后患者的OS和DSS如图3所示。首次复发后的中位OS和DSS分别为18个月(CI 95%：13.0-23.0）和27个月（CI 95%：17.3-36.7），第二次复发后中位OS和DSS分别为7个月(CI 95%：3.5-1.0.5）和15个月（CI 95%：8.5-21.5）（图3B）

图片6.png 图3 MCL患者首次（A）和第二次(B)复发后的OS和DSS

年龄对MCL生存率的影响

该研究中年龄和超额死亡率的预后影响如图4所示。对于<65岁患者，估计中位OS为125个月（95%CI：156.4-93.6），DSS为171个月（95%CI：218.5-123.5）。2年OS为92%，5年OS为75%，10年OS为54%。65~74岁患者的估计中位OS为93个月（95%CI：106.3-79.7），DSS为117个月（95%CI：139.1-94.9），2年、5年和10年的OS分别为80%、65%和27%。对于≥75岁患者，估计中位OS为37个月（95%CI：42.5-31.5），DSS为54个月（95%CI：73.0-35.0）。2年、5年和10年的OS分别为60%、33%和11%（图4A、C、E）。随访期间的超额死亡率如图4B、D、F。

图片7.png 图4各年龄组（≥75岁）患者的存活率（A、C、E）和超额死亡率（B、D、F）

早期复发的预后影响

一线治疗后24个月内的早期复发相较于晚期复发患者，其预后更差（OS 7 vs. 41个月；95% CI：3.0-11.0 vs. 29.1-52.9；p<0.05)。图5显示MCL诊断后24个月内或24个月之后复发患者之间的生存差异。

图片8.png 图5一线治疗后24个月内复发的患者与24个月后复发的患者总生存率比较

不同治疗日期对MCL存活率的影响

根据指定的治疗日期（2000-2005年、2006-2010年、2011-2015年和2016-2020年）评估OS和DSS时，未观察到特定时间段与OS之间的相关性。然而，治疗日期与DSS之间存在一定的相关性（p = 0.043）。

不同治疗中心或国家对MCL存活率的影响

为了比较不同治疗中心之间的OS和DSS的差异，该研究比较了芬兰每个治疗中心之间和所有芬兰治疗中心与西班牙治疗中心之间的生存率，结果均未观察到OS或DSS的显著差异。

研究结论

综上，这项基于2000年至2020年期间MCL患者的回顾性研究发现，随着利妥昔单抗联合大剂量阿糖胞苷后接受自体干细胞移植（ASCT）巩固治疗的应用，MCL的预后得到了显著改善。然而MCL患者仍然无法治愈，并与各年龄组中超额死亡率有关。此外，在诊断后24个月出现早期复发的患者预后更差。因此，仍有必要进一步研究及探索新的治疗方法，如靶向治疗、嵌合抗原受体T细胞治疗，以及利妥昔单抗维持治疗等，从而提高MCL患者的生存率。

参考文献

Harmanen M, Hujo M, Sund R, et al. Survival of patients with mantle cell lymphoma in the rituximab era: Retrospective binational analysis between 2000 and 2020. Br J Haematol. 2022 Dec 13. doi: 10.1111/bjh.18597.

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审核编号：CN-118090

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