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慢性淋巴细胞白血病慢病管理化的今天，我们需要警惕什么？

2023年07月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成人最常见的白血病。大多数被诊断为CLL的患者不需要立即治疗，但随着时间的推移，克隆B细胞会侵入骨髓、淋巴结、肝脏和脾脏，导致贫血、血小板减少、全身症状和感染风险增加。当克隆B细胞开始对其他组织器官产生不利影响时，患者需要进行治疗。随着治疗手段的革新与丰富，CLL患者寿命在过去几十年中得到显著提升，因此了解患者长期健康状况至关重要，比如第二原发性恶性肿瘤（SPMs）。一项荷兰全国性研究评估了1989-2019年间荷兰确诊CLL患者的SPM发展风险^[1]，并与荷兰普通人群中预期恶性肿瘤数量进行了比较。

CLL治疗发生重大变革，第二原发性恶性肿瘤需警惕

CLL是西方世界成年人最常被诊断的白血病，CLL的临床表现具有异质性，它可以是一种无需治疗、倾向保持稳定多年的惰性疾病，也可演变为初次治疗后迅速复发、更具侵略性的疾病。在过去几十年中，CLL的患者管理取得了重大进展。最显著的治疗突破是化学免疫疗法的引入，改善了CLL患者预后。随着新型药物如伊布替尼和维奈克拉进入CLL治疗领域，CLL患者生存进一步提升。由于长期CLL患者数量正迅速增加，SPMs的发展，即CLL后诊断的肿瘤可能会影响CLL患者生存。因此，了解CLL中SPM性质和规模对于健康相关的规划和监测活动至关重要。与普通人群相比，CLL中基于人群的研究显示SPM的发展风险增加^[2-5]。总的来说，识别和管理SPMs是延长肿瘤患者寿命的重要组成部分，特别是在治疗进展有助于显著提高生存率的疾病中，比如CLL。该研究结果可用于适当监测活动和干预措施的共同决策，以抵消与SPM相关发病率和死亡率的增加。

研究相关情况

这项研究的分析队列包括了1989年至2019年间荷兰确诊的24815名CLL患者（61%为男性；中位年龄69岁；四分位年龄范围[IQR]：61–67岁）。总体而言，中位随访期为6.2年（IQR：3.2–10.6年），28%的患者随访至少10年。整个随访期共随访162698.49人年。在所有患者中，大多数患者（84%）在诊断后一年内未接受抗肿瘤治疗，而是观察和等待。1989年至1995年（每10万人年3.23人）至2003年至2009年（每100万人年4.54人）之间，年龄标准化发病率逐渐增加，随后在2010年至2019年期间趋于稳定（每10人年4.53人）。这可能表明，最初的增加可能归因于早期CLL检测率较高，因此可以解释随着时间的推移，观察和等待的患者比例较高。截至2007年，在接受抗肿瘤治疗的患者中，595例（37%）患者接受了化疗，893例（55%）患者进行了化学免疫治疗。对于截至2014年确诊并接受抗肿瘤治疗的患者，大多数患者接受了FCR（27%），随后接受了R-或O-Clb（26%）、氯丁二烯单药治疗（10%）、R-CVP（9%）、BR（9%），其他应用频率较低的治疗（9%）；基于维奈克拉的治疗（5%）和基于伊布替尼的治疗（4%）。

与普通人群相比，第二原发性恶性肿瘤的风险

随访期间，4369名CLL患者中诊断出4700例SPMs。SPM在CLL诊断后的中位随访期为4.2年（IQR：1.6–7.9年），中位年龄为74岁（IQR：68–82年）。在10年、20年和30年，SPM累积发病率分别为29.45%、50.84%和69.18%。总体来看，与普通人群相比，CLL患者患SPM的风险明显更高，每10000人年有125.06例恶性肿瘤。实体瘤和血液系统肿瘤SPM发生风险均有观察到。与普通人群相比，CLL患者患皮肤鳞状细胞癌、急性髓性白血病（AML）、皮肤黑色素瘤、软组织肉瘤和甲状腺癌的风险增加了两倍以上。尽管相对风险增加了一倍，但AML、软组织肉瘤和甲状腺癌的绝对风险仍然相对较低，30年累积发病率分别为1.90%、1.12%和0.17%，这是因为这些恶性肿瘤在普通人群中的背景风险较低。其中，皮肤鳞状细胞癌对总体超额风险的贡献最大，占总体超额风险的64%，其次是皮肤黑色素瘤、肺癌和支气管癌、结肠癌和直肠癌以及肾癌。在性别方面，男性SPM的标化发病率相较女性更高。此外，男性的绝对超额风险几乎是女性的2倍（155.20 vs. 85.10/10000人年）。一般来说，除了软组织肉瘤和非霍奇金淋巴瘤（不包括DLBCL）的风险外，SPM的范围在不同性别之间具有可比性，这仅在男性中有所增加。尽管男女皮肤鳞状细胞癌的标化发病率都有所增加，但男性的标化发病率明显高于女性。

小结与展望

在这项大规模的、全国性的、基于人群的长期随访研究中，研究人员观察到CLL患者患任何SPM的风险均比荷兰普通人群高63%。发生实体瘤和血液系统肿瘤SPM的风险分别高出67%和42%。这一发现与此前报道的澳大利亚、丹麦和美国的研究结果一致。靶向疗法的出现改变了CLL管理，进一步提高了患者生存率，包括SPM在内的长期健康风险也因此越来越重要。在接受布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗的患者中，SPM的风险和范围与化疗或化学免疫治疗后报告的相似。在该研究队列中，2003-2009年和2010-2019年期间SPM的风险和频谱具有可比性，这表明化学免疫疗法的引入和部分靶向治疗并没有显著改变SPM状况。因此，未来有必要评估靶向治疗的广泛应用是否会改变CLL患者实体瘤和血液系统肿瘤的SPM谱。此外，未来研究应更多采用多状态建模，以探索不同暴露对SPM发展的影响^[6]

参考文献

1.van der Straten L, Levin MD, Dinnessen MAW, et al. Risk of second primary malignancies in patients with chronic lymphocytic leukemia: a population-based study in the Netherlands, 1989-2019. Blood Cancer J. 2023 Jan 13;13(1):15. doi: 10.1038/s41408-023-00784-z. PMID: 36635262; PMCID: PMC9837130.
2.Kumar V, Ailawadhi S, Bojanini L, et al. Trends in the risk of second primary malignancies among survivors of chronic lymphocytic leukemia. Blood Cancer J. 2019;9:75. doi: 10.1038/s41408-019-0237-1.
3.Royle JA, Baade PD, Joske D, et al. Second cancer incidence and cancer mortality among chronic lymphocytic leukaemia patients: a population-based study. Br J Cancer. 2011;105:1076–81. doi: 10.1038/bjc.2011.313.
4.da Cunha-Bang C, Rostgaard K, Andersen MA, et al. Risk of new malignancies among patients with CLL treated with chemotherapy: results of a Danish population-based study. Br J Haematol. 2021;193:339–45.. doi: 10.1111/bjh.17337.
5.Shen Y, Coyle L, Kerridge I, et al. Second primary malignancies in chronic lymphocytic leukaemia: Skin, solid organ, haematological and Richter’s syndrome. eJHaem. 2022;3:129–38.. doi: 10.1002/jha2.366.
6.Le-Rademacher JG, Peterson RA, Therneau TM, et al. Application of multi-state models in cancer clinical trials. Clin Trials. 2018;15:489–98.. doi: 10.1177/1740774518789098.

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