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套细胞淋巴瘤诊疗，进无止境

2023年07月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），具有临床和生物学异质性。诊断MCL时对其进行风险分层至关重要。最强大的预后指数之一是MCL国际预后指数（MIPI），它将增殖评估（Ki67指数）与标准MCL国际预后指数临床因素相结合。此外，TP53突变的存在与强免疫化学治疗的次优反应和不良生存预后相关。鉴于其在复发/难治性环境中的优异活性，越来越多的生物靶向疗法，如布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、来那度胺和维奈克拉正被纳入“无化疗”方案，并与已建立的免疫化疗相结合，用于初治MCL的治疗。此外，适应风险的治疗方案也在不断探索研究。这些方案根据基线预后因素（如TP53突变）调整治疗，并可纳入反应生物标志物，如MRD评估。尽管仍在研究中，但这些研究提供了应用超越生物学不可知、基于历史适应度的治疗选择范式的机会，在MCL中寻求更个性化、的治疗方案。在BTK抑制剂失效后，有许多有前途的标准或研究疗法，包括CAR-T细胞疗法、靶向CD20-CD3的双特异性抗体疗法等。即使在高危患者中，这些新型治疗也显示出有前景的疗效，并且在使用BTK抑制剂治疗后，可能会改善进行性MCL患者的生存结局。

MCL的综合生物学特征使其具有最佳疾病风险分层，并包括增殖评估（Ki67指数）和评估TP53突变的靶向基因组测序。
TP53突变的存在与对标准免疫化疗的不良反应相关，强烈建议一线和复发/难治性环境中开展纳入这一高风险亚组的临床试验。
对高风险MCL患者，建议尽早转诊，考虑CAR-T疗法，因为在不同亚组中观察到CAR-T的相似疗效，包括具有高风险MCL国际预后指数评分、高Ki67指数和TP53突变的患者。
MCL治疗迅速发展，包括早期将生物靶向疗法用于一线治疗。此外，在复发/难治性MCL中，除了共价BTK抑制剂外，还有许多具有前景的疗法，包括CAR-T和双特异性抗体等新型免疫疗法。

预后指标及风险分层指标发展为MCL治疗打下更好基础

MCL国际预后指数（MIPI）具有很好的预测性和可重复性，但有另一种方案已被证明具有更强区分性的预测能力。简化的MIPI评分基于体力状态、年龄、乳酸脱氢酶(LDH)> 正常值上限和白细胞计数的加权和，将患者分为低、中、高危，5年OS率分别为81%、63%和35%。增加Ki-67%的值后，简化MIPI风险评分的预后价值可进一步提高^[1]。在接受一线免疫化疗的患者中，已证实TP53异常的预后价值，即包含p53基因的17号染色体p臂的缺失和/或TP53基因突变。欧洲MCL网络分析了365名患者组织中TP53的表达，并将其分为低表达（1%-10%）、中等表达（10%-50%）和高表达（>50%）。通过单变量和多变量分析，在调整MIPI评分和Ki67指数后，与TP53低表达相比，TP53高表达在更差的至下次治疗时间和OS方面都具有极佳预后价值^[2]。此外，合并北欧MCL2和MCL3临床试验评估了183例接受强化一线治疗的MCL患者中del17p和TP53突变的预后价值^[3]。在多变量分析中，只有MIPI-c高危组和TP53突变组对患者OS具有独立预后意义，TP53突变是一个比del（17p）更强的预后标志物。总之，既往研究表明，MIPI-c在免疫化疗时代是一个可靠且可重复的预后评分，并且是很好的风险分层工具。

MCL新型疗法不断涌现，为患者带来生存新希望

尽管MCL治疗有一线高效治疗方法，但疾病复发患者对治疗方案的需求仍未得到满足。尽管最初认为BTK抑制剂治疗后淋巴瘤进展患者前景黯淡，但最近出现了很多包括lisocabtagene maraleucel、CD20xCD3双特异性抗体和抗体药物偶联物在内的新型治疗方案，为未来MCL治疗领域带来了希望。

抗CD19 CAR-T细胞疗法的发展为化疗难治性B细胞恶性肿瘤患者治疗带来了重大进展。在正在进行的I期TRANSCEND NHL001研究中，复发/难治性B细胞NHL患者接受淋巴细胞耗竭化疗，然后输注一至两次lisocabtagene maraleucel，这是一种抗CD19自体CAR-T细胞产品。在32名复发/难治性MCL患者队列中，既往接受过两种或两种以上前线治疗的患者接受了两种剂量水平的治疗（剂量水平1=50×106 CAR-T细胞；剂量水平2=100×106 CAR-T细胞）^[4]。ORR为84%，CR率为59%。在两个剂量水平上都观察到了反应。随访时间短于6个月。≥3级细胞因子释放综合征、神经毒性和感染分别发生在3%、12.5%和16%患者中。研究中观察到具有高风险生物学特征的患者以及在24个月内有疾病进展的患者疗效。

Glofitamab是一种CD20/CD3双特异性T细胞结合抗体，在12个或更少周期的固定时间内给药。在一项I期临床试验中，Glofitamab作为单一疗法给药，并与obinutuzumab联合给药173例B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，包括6例MCL患者。Glofitamab 和obinutuzumab “递增”给药方案的预处理是有效缓解细胞因子释放综合征的策略。最近报道了29例复发/难治性套细胞淋巴瘤患者的最新结果^[5]。ORR为81%，CR为67%，无论之前是否接受BTK抑制剂治疗均有相似疗效。12名CR患者（85.7%）在报告时仍处于缓解状态。Glofitamab治疗耐受性良好，没有患者因不良事件而中断治疗。3级或更高级别的细胞因子释放综合征、神经毒性和感染分别发生于14.3%、0%和13.8%的患者。

MCL具有独特的临床病理学特点。一方面按其侵袭性的生物学行为和自然史应归为侵袭性非霍奇金淋巴瘤；而另一方面，MCL对治疗的反应类似惰性淋巴瘤，多药联合化疗的生存时间约为3～5年，目前属于不可治愈的非霍奇金淋巴瘤。目前，MCL的诊疗难点仍在于疾病的分层以及疾病复发后治疗。近年来，已有多种新型疗法显示出对MCL较好的治疗疗效，随着未来诊疗水平进一步发展，相信MCL患者能够得到更长生存获益及更好的生活质量。

参考文献

1.Hoster E, Rosenwald A, Berger F, et al. Prognostic value of Ki-67 index, cytology, and growth pattern in mantle-cell lymphoma: results from randomized trials of the European Mantle Cell Lymphoma Network. J Clin Oncol. 2016;34:1386-1394.
2.Aukema SM, Hoster E, Rosenwald A, et al. Expression of TP53 is associated with the outcome of MCL independent of MIPI and Ki-67 in trials of the European MCL Network. Blood. 2018;131:417-420.
3.Eskelund CW, Dahl C, Hansen JW, et al. TP53 mutations identify younger mantle cell lymphoma patients who do not benefit from intensive chemoimmunotherapy. Blood. 2017;130:1903-1910.
4.Palomba ML, Gordon LI, Siddiqi T, et al. Safety and preliminary efficacy in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma receiving lisocabtagene maraleucel in transcend NHL 001. Blood. 2020;136(suppl 1):10-11.
Phillips T, Dickinson M, Morschhauser F, et al. Glofitamab step-up dosing induces high response rates in patients (pts) with relapsed or refractory (R/R) mantle cell lymphoma (MCL), most of whom had failed prior Bruton’s tyrosine kinase inhibitor (BTKi) therapy. Blood. 2021;138:130.

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