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慢性淋巴细胞白血病复发性基因突变对预后的不同影响

2023年07月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）在临床上具有异质性，疾病可表现为无需紧急治疗的惰性疾病，或以快速进展、耐药和总生存期（OS）差为特征的侵袭性疾病。Rai和Binet分期在临床实践中被用于评估CLL患者预后。然而，在构成绝大多数新诊断病例的早期患者中，这些分期标准无法预测哪些病例将发展为更具侵袭性的疾病。也就是说，有许多具有预后和/或预测作用的分子标志物应在所有患者治疗开始前进行评估。这些包括通过荧光原位杂交（FISH）检测到的基因组突变，如del(17p)、del(11q)、12号染色体三体和del(13q)，以及免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）体细胞超突变（SHM）状态。此外，TP53序列分析也必不可少，因为伴TP53突变的患者，无论是否存在del(17p)，即使接受靶向治疗，治疗结局也会相较更差，复发/难治性（R/R）患者尤甚。

过去十年，下一代测序（NGS）技术发现了CLL中与不良临床结局相关的复发突变基因，如NOTCH1、SF3B1、BIRC3、XPO1、POT1、NFKBIE和EGR2。另一方面，尽管不具决定性，MYD88的复发突变与有利结局相关。基于这些发现，一些研究设计了纳入临床生物学因素以及复发基因突变的不同组合的预后模型，旨在改善CLL的风险分层。然而，有几个问题仍然没有答案。虽然NOTCH1、SF3B1和BIRC3突变已在更大患者队列中进行了研究，但对其他突变基因预后作用的研究较少。此外，在预后不良的IGHV未突变（U-CLL）亚组和预后较好的IGHV突变CLL（M-CLL）亚组中，基因突变的频率和临床影响存在差异。在最近一些研究中，许多遗传标志物被证明对U-CLL和M-CLL的结局有不同影响，这表明在开发预后模型时，可能需要考虑基于IGHV基因SHM状态的方法。

一项研究对9种基因在CLL预后中的作用进行了评估，以及它们在U-CLL和M-CLL中的相对影响，特别关注了早期患者，并将至首次治疗时间（TTFT）作为主要终点^[1]。该分析纳入了4580例注释良好的治疗前CLL患者，是迄今最大的分析研究。研究强调了不同基因突变谱分别预测U-CLL和M-CLL的临床结局，SF3B1和XPO1突变是最重要的预后标志物，与亚组分配无关。

研究方法

队列中纳入来自26个欧洲中心共4580例CLL患者。患者诊断时的中位年龄为64.6岁。评估所有病例的BIRC3、EGR2、MYD88、NFKBIE、NOTCH1、POT1、SF3B1、TP53和XPO1基因编码序列内突变。由NGS对大多数队列（80%）进行突变筛查，靶向基因组覆盖每个基因所有或热点外显子，这是最常用的技术。在18%病例中使用桑格测序法，其余方法主要针对热点突变，占2%。

研究结果

与复发性基因突变相关的临床生物学特征

NOTCH1突变最为常见，在448/4580例（9.8%）患者中出现，在U-CLL的突变频率也最高（17.6%）；在428/4580例（9.3%）病例中检测到SF3B1突变，是M-CLL（148/2454，6.0%）、诊断时为晚期患者（206/1212，17.0%）和需要治疗患者（368/2680，13.7%）中最常见的突变；在322/4580例（7.0%）患者中发现TP53突变；在176/4580例（3.8%）病例中发现XPO1突变；在150/4580例（3.3%）患者中检测到NFKBIE突变；在142/4580例（3.1%）病例中发现POT1突变；在122/4580例（2.7%）病例中观察到BIRC3突变；在114/4580例（2.5%）患者中检测到MYD88突变；EGR2突变仅为2.3%。

复发性基因突变和临床结局

研究使用TTFT作为主要终点单独评估了每种基因突变的临床影响。除MYD88突变外，所有突变均与预后显著更差相关（p＜0.001）。无论何种基因突变，≥2个突变的患者TTFT显著低于单个突变患者（p＜0.001），多个突变与M-CLL患者较差结局相关。由于诊断时晚期疾病是治疗指征，研究对Binet A期患者进行了分析，获得了相似结果，除MYD88外，其他所有基因突变均导致TTFT显著缩短（p＜0.001）。在Binet A期患者队列中重复分析，根据IGHV基因SHM状态对患者进行分层。值得注意的是，仅SF3B1和XPO1突变可进一步区分U-CLL和M-CLL中具有统计学显著性更差结局的患者。TP53和BIRC3突变显著影响U-CLL中的TTFT，而NOTCH1和NFKBIE突变仅与M-CLL中较短TTFT显著相关。最后，EGR2、POT1和MYD88突变未向按IGHV基因SHM状态分层的患者提供其他预后信息（图1）。

微信图片_20230703173724.png 图1. 根据IGHV基因SHM状态分层的携带复发性基因突变的Binet A CLL患者TTFT

研究还发现同一基因内热点与非热点突变如何影响TTFT。由于在TP53或POT1中未检测出热点突变，因此将这些基因从分析中省略。尽管所有非热点NOTCH1突变合并后的预后相较NOTCH1野生型患者更差（p＜0.001），但携带热点p.2514fs突变患者预后较非热点突变患者更差（p＜0.05）。SF3B1突变也观察到相似趋势，其中热点突变患者（p.K700E、p.G742D、p.K666E/M/N/Q/R/T、p.H662D/Q和p.I704F/N/S）结局似乎最差，尽管一些热点突变数量较少（图2）。在EGR2突变患者中，携带p.E356K突变患者与所有其他EGR2突变患者相比，表现出更差的结局趋势，但不具有显著性统计学差异；而对于NFKBIE突变患者，只有热点p.Y254fs突变显著影响临床结局（图2）。当比较XPO1或BIRC3中的变体时，未检测到差异，而对于MYD88突变患者，热点或非热点突变患者结局均与野生型患者无显著性差异（图2）。

微信图片_20230703173839.png 图2. 使用TTFT作为临床终点评估复发性突变基因中热点与非热点突变的临床影响

本研究分析了超过4500例CLL病例队列中9个CLL相关基因，以全面了解不同基因突变对TTFT的影响，特别是与IGHV基因SHM状态相关的影响。正如预期，研究证实了NOTCH1、SF3B1和TP53突变的患病率较高，而其余基因的突变频率较低（2~4%的患者）。与先前研究一致，几个基因显示出突出的突变热点（如EGR2、MYD88、NFKBIE、BIRC3、NOTCH1、SF3B1、XPO1），在其它基因中未观察到（如POT1、TP53）。如前所述，NOTCH1突变与12号染色体三体相关，BIRC3突变与del(11q)相关，MYD88突变与del(13q)相关。对于研究的所有基因，除MYD88外，与M-CLL相比，U-CLL中突变显著富集，特别是NOTCH1、XPO1、NFKBIE和EGR2。

研究结论

总之，研究强调SF3B1突变是M-CLL和U-CLL中对TTFT具有非常强的不利影响的关键生物标志物，并强调XPO1是两个亚组中高度相关基因。研究还证明了TP53畸变在U-CLL中具有临床相关性，但它们似乎对M-CLL中的TTFT没有影响或影响有限。从临床角度看，研究结果可能有助于识别异质性M-CLL亚组中的高危患者，对分层管理和治疗决策具有潜在意义，在前瞻性临床试验中也是如此。由于大多数临床实验室目前正在应用基于NGS的基因组测序来检测TP53突变，通常包括其他CLL相关基因，因此将分析扩展到其他基因以在常规诊断中识别高危患者将十分有益。最后，希望未来开发预后方案（包括基因突变和其他已确定的预后因素）的努力应采用更独立的方法，从而为M-CLL和U-CLL亚组患者的个性化治疗铺平道路。

参考文献

1.Mansouri L, Thorvaldsdottir B, Sutton LA, et al. Different prognostic impact of recurrent gene mutations in chronic lymphocytic leukemia depending on IGHV gene somatic hypermutation status: a study by ERIC in HARMONY. Leukemia. 2023 Feb;37(2):339-347. doi: 10.1038/s41375-022-01802-y. Epub 2022 Dec 24. Erratum in: Leukemia. 2023 Jan 12;: PMID: 36566271; PMCID: PMC9898037.

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审核编号：CN-114355

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