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高危风险预测：慢性淋巴细胞白血病中CDKN2A/B缺失的荧光原位杂交分析

2023年07月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的进展包括惰性疾病、快速进展以及转化为侵袭性淋巴瘤（Richter转化，RT）。部分CLL患者已被证实具有肿瘤抑制因子CDKN2A/B的缺失，RT的发生与CDKN2A/B缺失相关，然而，先前研究样本数量有限，并且并不主要集中在具有CDKN2A/B缺失的患者。由于这种遗传异常在CLL中的罕见性和RT的严重性，应当开展更多有关这个亚组患者的其他研究。在2022年美国血液学会（ASH）大会上，公布了一个更大队列CLL患者CDKN2A/B缺失的荧光原位杂交（FISH）分析^[1]，以进一步为明确该类病变提供参考。

研究方法

在2015年至2018年期间，研究对为进行扩展CLL FISH集合分析而在俄亥俄州立大学提交的细胞遗传学临床样本的所有患者进行了一项回顾性案例研究，为期3.5年。对新诊断或随访诊断为CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的患者进行了CDKN2A/B缺失筛查。对应用PWM、PMA和CpG寡核苷酸刺激的细胞进行细胞遗传学测试。D13S319、D12Z3、ATM、TP53、BCL6、MYC、REL、SEC63、MYB和CDKN2A/B的FISH根据制造商建议进行。使用PCR确定IGHV突变状态。通过Ion Torrent进行了50个基因的血液学测序集合。检查了首次检测到异常CDKN2A/B结果的患者总生存期（OS）。Cox回归模型用于评估CDKN2A/B缺失后的患者OS。Fine和Gray模型用于检查变量与RT的相关性，将没有RT的死亡视为竞争风险。

研究结果

636名患者提交了样本用于扩展CLL FISH分析。其中，43名（6.8%）患者确诊为CLL或SLL的患者通过FISH发现了CDKN2A/B缺失，包括诊断后一年以内发现的6名患者。诊断时的患者中位年龄为54.9岁（范围41.9~77.7）。诊断后检测出CDKN2A/B缺失的中位年数为7.8年（诊断起~26.1）。在已知IGHV状态的患者（n=33）中，91%未发生突变。在90%患者中发现了复杂核型（>3个克隆染色体异常）。关于CDKN2A/B缺失，分别有77%、16%和7%的患者具有杂合子、纯合子或杂合子和纯合子丢失的亚克隆群体。额外的FISH检测显示23%患者有REL增加，16%患者具有BCL6增加/重排，16%患者有6q缺失，37%患者有MYC增加/重排，16%患者有ATM缺失，14%患者有12-三体，58%患者具有13q缺失。63%患者发现TP53缺失。15名患者（35%）的测序数据可用，值得注意的是，10名患者具有TP53突变，其中4名还具有SF3B1突变。

就OS而言，队列中有30例患者死亡，诊断后的中位OS为10.8年（95% CI 8.0~14.4）。幸存者的中位随访时间为4.9年，检测到CDKN2A/B缺失时的中位OS为1.7年（95% CI 0.3~4.7）。CDKN2A/B检测后OS的多变量分析对于增加研究中心首次就诊时测得的β2-微球蛋白具有显著意义（p=0.0044，风险比（HR）1.32（95% CI 1.09~1.60））和CDKN2A/B亚克隆杂合子和纯合子丢失（p=0.0024, HR 9.81（95% CI 2.25~42.73））。

在CDKN2A/B缺失的43名患者中，21名（49%）患者发生了RT（n=20）或幼淋巴细胞白血病（PLL）（n=1）。CDKN2A/B缺失后12个月进展为RT的累积发生率为23.5%（95% CI 10.9~38.9），24个月时的发生率为29.4%（15.1~45.3）。85.7%患者发现TP53缺失。尽管在RT之前检测到CDKN2A/B缺失的患者有限，但RT的多变量模型发现TP53缺失（p=0.02，HR 4.53（95% CI 1.33~15.43））以及CDKN2A/B的纯合子和杂合子丢失 (p=0.0008, HR 6.08（95% CI 2.13~17.39）)具有独立显著性。

研究结论

根据该项研究结果，能够看出CLL患者中CDKN2A/B的缺失非常罕见，主要见于具有高度侵袭性疾病特征的患者。研究队列中，接近一半患者发生了RT或PLL转化。需要对系列样本进行额外研究，以确定相对于RT何时发生CDKN2A/B缺失。通过研究结果，CDKN2A/B缺失的前瞻性FISH分析，结合其他高风险遗传变异，从而建立高风险CLL RT预测是非常必要的。

参考文献

1.Samantha M Teierle, et al. 2022 ASH, Poster 3118.

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审核编号：CN-114577

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Riddy