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CAR-T时代下，移植在MCL治疗中的地位

2023年07月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自2020年CAR-T获批用于复发/难治性套细胞淋巴瘤 (R/R) MCL以来，MCL治疗范式发生改变。CAR-T治疗成为复发/难治性 (R/R) MCL 患者的首选，尤其是 BTK 抑制剂治疗失败的患者。在部分高危 MCL 患者中（例如高ki-67、TP53 突变、复杂核型、母细胞样形态、初诊后早期复发），也可在BTK 抑制剂之前考虑 CAR-T 治疗。本文就CAR-T 时代下，自体造血干细胞移植 (auto-HCT)以及同种异体造血干细胞移植(allo-HCT) 的地位进行探讨。

套细胞淋巴瘤 (MCL) 是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种特殊亚型，临床易复发，且复发后预后较差。虽然，采用高剂量化疗以及诱导治疗后自体造血干细胞移植(ASCT)巩固治疗有效率较高，但大多数患者仍不可避免地会出现复发，需要后续治疗。随着嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞疗法在复发/难治MCL中的获批，MCL治疗格局发生改变。移植在MCL治疗中的地位以及在R/RMCL患者中CAR-T vs. 移植的最佳时机成为临床关注热点。

Auto-HCT 在MCL 中的应用

Auto-HCT 仍然是初始化学免疫 (CIT) 诱导治疗后对化疗敏感的 MCL（CR 或 PR）患者的标准一线巩固治疗方法，尤其是65-70 岁以下的患者。多项研究表明，一线巩固治疗（包括一线自体HCT巩固治疗）可改善MCL患者预后。一项欧洲 MCL长期随访（中位随访 14 年）研究证实：与 IFN-α 维持组相比，自体 HCT可延长患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）（PFS：3.3年vs7.5 年；OS：1.5 年vs 4.8 年）。在北欧 MCL1 和 MCL2 研究中，诱导治疗采用增强剂量CHOP (maxi-CHOP) 与高剂量阿糖胞苷和利妥昔单抗交替使用，取得了非常令人鼓舞的结果，患者10 年 PFS 和 OS 分别为 43% 和 58%。北美一项纳入1029 名新诊断MCL 患者的大型注册研究显示：自体 HCT 可显著改善 PFS，并有改善 OS 的趋势。此外，一项纳入10,290 名新诊断的 MCL 患者研究显示，与单一化疗治疗相比，续贯自体 HCT 可改善年轻和年长患者的5年OS 。在美国，MCL患者自体 HCT 之前最常用的两种诱导方案为基于阿糖胞苷的方案和基于利妥昔单抗的方案，此外还有 R-CHOP/maxi-R-CHOP或利妥昔单抗和苯达莫司汀，总体预后相当（无头对头比较）。在随机3期 LyMA 试验中，299 名患者自体 HCT 后随机接受利妥昔单抗维持治疗或观察治疗，结果显示，自体 HCT 后利妥昔单抗维持治疗的患者PFS 和OS均较观察组显著延长，利妥昔单抗维持治疗组和观察组4年PFS分别为 83% 和 64% ( P <0.001)，4 年 OS 分别为 89% 和 80% ( P =0.04)。意大利的一项 III 期多中心随机研究显示，一线自体 HCT 后来那度胺维持治疗（104 名患者接受来那度胺维持治疗，101 名患者进行观察治疗）可改善患者3年PFS，接受来那度胺维持治疗的患者3年PFS为 80%，而观察组为 64%（P = 0.012；风险比 0.51，95% CI 0.30–0.87）。但移植前最佳高剂量化疗（HDC）方案目前仍无统一共识。

Auto-HCT在高危MCL患者中的应用

北欧MCL2研究的早期随访结果显示，自体 HCT患者5年无事件生存率超过 60%，但MCL2随访15年并未观察到生存曲线平台，即使是自体 HCT后10年患者仍会出现复发。患者PFS从随访5年时的66%，到随访15年时下降至40%，并且在高危 MIPI 和 MIPI-C 患者中PFS 仅为25%。虽然有 18 名患者在自体 HCT 后 5 年复发，但并无高危患者在 8 年后复发。一项回顾性研究回顾了来自美国 5 个学术中心的 483 名接受 CIT 后进行自体 HCT 的患者，发现复杂核型是与中位 PFS（1.9 年vs 4.4 年）和 OS（4.5 vs 11.6 年）缩短相关的独立危险因素。在一项纳入来自北欧 MCL2 和 MCL3 试验的 183 名年轻 MCL 患者研究中，TP53突变患者预后较差，中位 OS 为 1.8年，并且 50% 在 1 年内复发。除TP53 突变外，MIPI-c 高风险亦是至复发时间的独立预后因素。MRD（通过 PCR）阳性提示自体 HCT 后预后较差。在 MCL-2 研究中，自体 HCT 后MRD阴性组患者10年OS为75%，中位OS未达到，而MRD阳性组患者中位OS仅为 35 个月 ( P < .0001)。无论一线治疗化疗方案剂量强度如何，一线治疗后首次复发的时间都是长期预后的强有力的预测因素。在一项纳入457名复发MCL患者的回顾性研究中，一线治疗后 6 个月内早期复发然后接受 CIT/auto-HCT 治疗患者的预后较差，2 年 PFS 仅为 0.5 年（95% CI，0.2-2.3），OS 为 1.1 年（95% CI , 0.5–NR)。因此，不推荐自体 HCT 作为复发性 MCL 患者挽救性治疗的首选方案，但长期缓解患者除外。综上，部分高危 MCL 患者可能无法从 HDC 和自体 HCT 强化治疗中获益，但可能会从 allo-HCT 中获益，应鼓励参加临床试验。

Allo-HCT在MCL中的应用

过去2年，诸多研究探索了Allo-HCT 在MCL中的疗效（见表1），证实其是符合移植条件MCL患者获得治愈的唯一选择。Allo-HCT 通常与复发风险显著降低相关，这可能与强移植物抗淋巴瘤 (GVL) 效应有关，因此具有潜在治愈的可能性。但鉴于其可引起严重不良反应（如移植物抗宿主病[GVHD]、感染），增加早期移植治疗相关死亡率(TRM)，allo-HCT仅用于小部分具有合适供体的健康和年轻患者的治疗。

表1.png 表1 Allo-HCT 在MCL中的研究

近年来随着支持治疗（包括感染和GVHD的预防和治疗）以及预处理方案和TRM 的持续改善，Allo-HCT临床应用取得了显著进展。例如，对于强GVL效应，引入低强度预处理 (RIC) 方案，与传统清髓性预处理 (MAC) 相比，RIC毒性和TRM发生率显著降低，现已广泛应用于临床。对采用 RIC 与 MAC 方案allo-HCT患者的预后，结果发现RIC方案患者复发率较高，但 TRM 率相对较低，PFS 和 OS 率略有改善。这些支持治疗和RIC方案的进展使得allo-HCT临床应用比例进一步扩大，适用范围包括年龄较大、身体状况较差的 MCL 患者——该类患者既往均为不适合移植的患者。allo-HCT临床应用的另一个限制因素是对匹配供体干细胞的要求，HLA基因匹配的供体仍然是金标准。过去十年，随着移植后环磷酰胺的引入，单倍体相合HCT (haplo-HCT) MCL患者预后得到改善；现有研究表明，haplo-HCT在淋巴瘤患者中TRM、PFS 和 OS 均取得了令人鼓舞的结果，在MCL中的疗效仍需进一步研究验证。

过去，allo-HCT 主要用于CIT治疗后自体 HCT 失败或原发性难治性患者的治疗。部分专家亦将allo-HCT用于部分高危年轻MCL患者的前期巩固治疗，包括未获得完全缓解，或首次缓解但具有一个或多个分子或生物学风险因素的患者，例如TP53突变。

CAR-T细胞治疗的获批，将对 allo-HCT 的适应症和应用产生一定的影响。但鉴于MCL仍不可治愈、allo-HCT 在高危 MCL 患者中具有持久缓解和治愈的特点，CAR-T细胞治疗仍需更长时间的随访研究以明确哪些患者接受CAR-T治疗可获得持久缓解，哪些或者获益最大。此外，接受 CAR-T 细胞疗法获得缓解的患者很大一部分可能会在几个月内复发。因此，必须确定 CAR-T 细胞治疗后无缓解或早期失败的风险因素，并在早期阶段考虑allo-HCT 。鉴于 CAR-T 细胞治疗可降低 TRM 发生率，美国移植与细胞治疗学会(ASTCT)、欧洲血液和骨髓移植学会(EBMT)共识推荐可能复发的TP53未突变 MCL患者在allo-HCT 前使用CAR-T 细胞治疗（C 级推荐）。对于 CAR-T 细胞治疗后复发的患者，allo-HCT 仍然是获得治愈的唯一选择。但在临床实践中，因为CAR-T治疗后进展的患者身体状态往往不适于allo-HCT。对于小部分在 CAR-T 细胞治疗后合并长期、严重全血细胞减少症的患者，Allo-HCT 也可以作为挽救性巩固治疗。

allo-HCT在高危 MCL中的应用

与 auto-HCT 不同，allo-HCT在高危患者中应用已取得了令人鼓舞的结果，并且可克服许多不良特征。例如，一项针对 42 名接受allo-HCT治疗的 MCL患者的研究表明，TP53突变（n = 19）患者与野生型（n = 23）患者接受allo-HCT治疗，OS和复发风险没有显著差异。虽然allo-HCT的疗效在对化疗敏感的MCL患者中表现最佳，但在 HCT 前 PET-CT检查阳性以及化疗难治性MCL患者中也可能获得长期缓解。一项纳入202 名MCL患者的CIBMTR研究显示，对于化疗无效的MCL患者allo-HCT治疗仍然能够获得持久的缓解，3年PFS率和OS率分别为25%和30%，并且清髓性或 RIC 预处理无明显差异。在 MCL中，allo-HCT 目前主要用于年轻高危 MCL 患者的治疗（特别是 TP53 突变的患者），但除此之外，鉴于CAR-T 细胞治疗具有低TRM发生率特点，也可作为不宜进行CAR-T细胞治疗或CAR-T细胞治疗失败患者的治疗选择。

结论

综上所述，临床中应鼓励患者尽可能参与临床试验。除临床试验外，目前大多数 MCL 患者的治疗仍然是一线 CIT（获得CR的患者进行自体 HCT 巩固治疗）、二线 BTKi 和三线 CAR-T细胞治疗。Allo-HCT依然是部分MCL患者的重要治疗选择，对于 CAR-T 细胞治疗后复发的患者，allo-HCT是获得治愈的唯一选择。

参考文献

Beitinjaneh A, Kaufman A, Wang Y, Jain P, Srour SA, Wang M. Is There Still a Role for Transplant for Patients with Mantle Cell Lymphoma (MCL) in the Era of CAR-T Cell Therapy? Curr Treat Options Oncol. 2022 Nov;23(11):1614-1625.

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审核编号：CN-114576

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