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泽布替尼用于复发/难治或治疗无效的华氏巨球蛋白血症患者的扩大准入研究

2023年06月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）是治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的有效方法。在ASPEN研究（NCT03053440）中，泽布替尼（zanubrutinib）作为下一代BTKi，与第一代BTKi伊布替尼相比，在WM患者中表现出较少的毒性和相当的疗效。在许多国家，包括美国和欧洲，泽布替尼被批准用于治疗WM，剂量为160mg，每日两次（BID）或320mg，每日一次（QD）。以下这项2期扩大研究（NCT04052854）对复发/难治（R/R）或治疗无效（TN）并被认为不适合标准化疗的WM患者，给予每天口服泽布替尼320mg（160mg BID或320mg QD，由研究者选择），并对这一治疗方案的疗效与安全性进行评估。

研究目的及方法

这是一项2期扩大研究，对R/R或TN并被认为不适合标准化疗的WM患者，给予每天口服泽布替尼320mg（160mg BID或320mg QD，由研究者选择），治疗以28天为一个周期，直到疾病进展（PD）、不可接受的毒性或死亡。研究的主要目标是提供泽布替尼在WM患者中的真实世界经验。次要目标包括对安全性和疗效的有限评估。收集的部分不良事件（AE）包括所有严重的和3/4级的AE以及任何严重程度的关键AE：贫血、心房颤动/扑动、出血、高血压、感染、大出血、肌痛、关节痛、中性粒细胞减少、二次原发恶性肿瘤、血小板减少和肿瘤溶解综合征。

研究结果

ALPINE是一项针对复发/难治性CLL患者的泽布替尼vs.伊布替尼的全球随机、开放标签III期研究。在首批415名患者入组后约12个月，报告了预先计划的中期分析结果。入组患者按1:1随机分配至接受泽布替尼160 mg每天两次，或伊布替尼420 mg每天一次，直到疾病进展（PD）或出现不可接受的毒性。主要终点是研究者评估的总缓解率（ORR）。

研究结果

疗效

本研究共入选了17名TN WM患者和33名R/R WM患者，患者来自美国的10个医疗中心。总体而言，54%的患者为男性，中位年龄为72岁（范围47~93），82%的患者年龄大于65岁。大多数患者为中危（54%）或高危（40%）。R/R WM患者之前治疗线数的中位数为2线（范围为1-5线），并在初次诊断后中位数为7.7年（范围为0.7~25.2年）开始使用泽布替尼。41名患者泽布替尼的剂量为160mg BID，9名患者为320mg QD。中位治疗时间为9.2个月（范围为1.4~20.0），中位随访时间为12.9个月（范围为1.8~20.0）。

41名患者可进行疗效评估，其中39%（95%CI，24.2~55.5）达到最佳总体缓解（BOR）和非常好的部分缓解（VGPR）。在TN或R/R疾病的患者之间，以及在两种给药方案之间，缓解率相似（表1）。9名患者被排除在可评估疗效的人群之外。这些患者在达到第一次方案规定的缓解评估之前就停止了研究。由于随访时间短，没有达到无进展生存期和总生存期的中位数。

表1 在可评估疗效的人群中，由研究者评估的最佳总体缓解

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安全性

38名（76%）患者经历了≥1个治疗突发的AE（TEAE）；13名（26%）经历了≥3级的TEAE，36名（72%）经历了≥1个特别关注的TEAE。没有观察到新的安全信号，两种给药方案的安全状况相似。大多数（76%）患者在研究终止后过渡到商业泽布替尼。通过标准治疗，TEAEs通常是可控的。3名患者因研究方案规定的AE而中止泽布替尼的治疗，包括1级皮肤出血、4级心包积液、3级胸腔积液和3级软组织肉瘤。4名患者因研究方案规定的AE而减少剂量，包括3级瘙痒症、3级疲劳、1级挫伤/皮肤出血和2级关节痛（表2）。1名患者出现1级腹泻，导致泽布替尼剂量减少，另1名患者出现2级腹泻和3级疲劳，导致剂量减少和停药。另外，2019年没有因冠状病毒疾病而导致剂量调整。

讨论

在这项研究中，患者的特征与ASPEN研究中的患者特征相似。然而，关键的差异包括年龄分布、ECOG PS评分、病程和预后。这项研究中，年轻患者的比例较低（18% vs. 40%，≤65岁），基线ECOG PS较差（ECOG 0，14% vs. 45%），低风险疾病较少（4% vs. 17%），R/R WM患者的病程晚了约2.5年（7.7年 vs. 5.3年）。

缓解率也与ASPEN报告的相似。与ASPEN ITT人群中研究者评估的缓解相比，可评估疗效人群的VGPR更高（39% vs.28%），主要缓解率相当（73% vs.77%）。总体而言，4名（10%）患者的BOR为PD，高于ASPEN中观察到的PD率（1%），这也是观察到的较低ORR的原因。这一差异可归因于ASPEN中第一年的缓解评估是按月报告的，而在本研究中是按当地临床实践进行的，但只按方案每6个月报告一次；因此，在规定的缓解评估之间（如第1~5个月或第7~11个月）可能取得的任何缓解都不会被捕获。在4名BOR为PD的患者中，有3名患者在前6个周期中的IgM水平表明在第一次评估前有缓解；第4名患者在最初的WM诊断17年后开始使用泽布替尼，在第一周期后出现PD。

尽管这是一项非比较性研究，但泽布替尼对R/R或TN WM患者的治疗结果，即160mg BID或320mg QD的方案，与之前的研究结果一致。

参考文献

Jorge J Castillo, Edwin C Kingsley, et al. Zanubrutinib in patients with treatment‐naïve or relapsed/refractory Waldenström macroglobulinemia: An expanded‐access study of 50 patients in the United States.
EJHaem. 2023 Feb; 4(1): 301–304.
Published online 2023 Jan 11. doi: 10.1002/jha2.619

责任编辑：Jenny
排版编辑：guangli