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增进对套细胞淋巴瘤了解，新药时代期待治疗曙光

2023年07月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

MCL是一种典型的侵袭性淋巴瘤，预后较差。2017年，世界卫生组织（WHO）更新了MCL分类，即经典型和白血病样非淋巴结性MCL。最新研究结果表明MCL的预后有所改善，在常规化疗中加入利妥昔单抗提高了总反应率，但与单纯化疗相比，它并不能提高患者总生存率。在年轻健康的患者中，使用包括利妥昔单抗和自体干细胞移植巩固在内的强化一线治疗改善了反应率，延长了患者无进展生存期（PFS），但对生存率影响仍有待证明。此外，最佳时机、减瘤方案和调节方案以及在分子水平上实现疾病缓解的临床意义仍有待阐明。随着对MCL发病机制的逐步了解，靶向治疗的发展可能会改善常规化疗结果，并减轻大多数患者的强烈治疗毒性。不具有强化治疗条件的患者可考虑接受要求较低的治疗，如利妥昔单抗与CHOP或苯达莫司汀的联合治疗。对身体健康且有合适供体患者的复发性疾病，异基因SCT可以是一种有效的选择。利妥昔单抗维持治疗在免疫化疗后被视为患者一线策略。近年来，MCL的最佳治疗方法仍在不断发展，因此推荐部分患者参加临床试验，以确定更好的治疗方案。

MCL风险因素

MCL没有明确的风险因素。对慢性抗原刺激在淋巴瘤发生中的作用目前尚无令人信服的数据，MCL与遗传性免疫缺陷病或其他免疫疾病之间的相关性也没有报道。在一级亲属携带该淋巴瘤或其他患有NHL家族中可偶尔观察到MCL病例，表明该病可能具有遗传倾向。一项基于MCL病例和对照组中家族性恶性肿瘤自我报告的汇总研究报告，造血系统恶性肿瘤家族史与增加2倍MCL风险相关，这一数字与弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）相似，但低于慢性淋巴细胞白血病（CLL）^[1]。然而，为了更好理解家族聚集的原因，需要更充分分析家族成员之间的遗传易感性和共同环境暴露。

MCL组织病理学

MCL细胞的病理学形态为形态一致的小至中等大小的淋巴样细胞，非转化型的细胞形态与滤泡中心细胞相似，而转化型的肿瘤细胞与中心母细胞或免疫母细胞相似，同时增殖中心消失。MCL的生长形态有多种，包括套带性、结节性、弥漫性和母细胞样变。一些研究认为细胞体积小，生长形态为套带性和结节性者生存预后较好，而诊断时细胞形态为母细胞样、多形性或疾病过程中出现母细胞样转化者提示明显的生存预后不良。MCL细胞的免疫表型为CD20+、CD5+、CD43+、胞膜IgM/IgD+、bcl- 2+，而CD10-、bcl-6-、CD23-。几乎所有病例均表达cyclin D1，可以有少数病例为CD5-。有很少的病例在各种特征上与MCL均相似，有cyclin D2或cyclin D3高表达，但cyclin D1阴性。对于cyclin D1阴性病例诊断为套细胞淋巴瘤需非常小心，因可有多种淋巴瘤与MCL有相似之处。

MCL诊断及临床表现

MCL的诊断根据WHO血液肿瘤分类标准确定，需检测成熟B细胞增殖背景下细胞周期蛋白D1的表达或易位（11；14）^[2]，这也是欧洲医学肿瘤学会（ESMO）共识的建议。在罕见细胞周期蛋白D1阴性病例中，检测Sox11可能有助于确定诊断。MCL常发生在中位年龄在60至65岁之间的成年人，且男性多于女性。诊断时，≥80%的患者Karnofsky功能状态评分>70，30%有全身症状，≥70%有播散性疾病（III或IV期疾病）。临床表现方面，可累及淋巴结（75%）、脾脏（45-60%病例出现脾肿大）、肝脏（35%病例出现肝肿大）、咽淋巴环、骨髓（BM）（>60%）、外周血（PB）（20-25%）和结外部位，尤其是胃肠道（15-30%），MCL可累及胃肠道任何区域，偶尔表现为多发性肠息肉病。

MCL的治疗

1.有限疾病（I–II期）的治疗

早期患者没有标准治疗方法。结合3-4个周期的初级常规剂量多化疗，然后进行IFR，适合个体临床使用。在使用美国国家癌症数据库进行的一项回顾性分析中，在不列颠哥伦比亚省接受治疗的16名患者中，有11名患者获得了长期缓解，与单药治疗相比，这一策略在3类证据水平上降低了总死亡率风险。

2.晚期疾病（III–IV期）的治疗

尽管在过去30年中生存率有所提高，但大多数MCL患者的长期预后仍然不佳，平均OS为4.8年，并且有早期复发的趋势，对挽救性治疗反应不足。没有证据表明目前的治疗方案是有效的。然而，晚期或有症状的患者会接受联合化疗，以减小肿瘤负荷并缓解症状。MCL一线化疗尚缺乏标准治疗方案，可选方案包括R-CHOP、RHyperCVAD/MA（分割剂量的环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松与大剂量甲氨蝶呤与阿糖胞苷交替）和R-EPOCH等。利妥昔单抗已被证明为初治和复发MCL患者治疗的单一药物，患者ORR为27–30%，CR率为2%，反应持续时间为6–12个月。因此，利妥昔单抗单药治疗不足以治疗MCL，应与化疗联合使用^[3]。自体造血干细胞移植在一线巩固治疗中可以延长PFS。欧洲套细胞淋巴瘤协作组的一项前瞻性随机对照研究结果提示，对于初治缓解的MCL，清髓性放化疗联合自体造血干细胞移植与单纯干扰素维持治疗相比，明显延长了无进展生存期，因此目前认为，自体造血干细胞移植作为初治缓解后的巩固治疗具有较好疗效。此外，还有许多基于利妥昔单抗的联合治疗方案。二线治疗方案包括FCR（氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗）、FCMR（氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌和利妥昔单抗）、PCR（喷司他丁，环磷酰胺，利妥昔单抗）和沙利度胺联合利妥昔单抗等。蛋白酶体抑制剂硼替佐咪、temsirolimus和沙利度胺等分子靶向药物在MCL治疗中显示了较好的疗效。

小结与展望

MCL作为目前仍无法治愈的疾病，治疗领域也不断历经发展。近年来，分子靶向MCL信号途径的新型药物正在开发中。对R/R MCL患者的临床试验表明，与强化免疫治疗方案相比，靶向药物更加有效且毒性较小。正在进行的试验正在评估它们在前期治疗中的作用。此外，还应当进一步明确ASCT在首次缓解中作为巩固治疗的作用。最后，由于有研究表明MRD监测与MCL评估缓解质量和预测临床复发有关，因此实现分子学完全缓解应成为未来的治疗目标。

参考文献

1. Wang SS, Slager SL, Brennan P, et al. Family history of hematopoietic malignancies and risk of non-Hodgkin lymphoma(NHL): a pooled analysis of 10211 cases and 11905 controls from the International Lymphoma Epidemiology Consortium(InterLymph). Blood. 2007; 109:3479–3488.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. J. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised Fourth Edition. 2017; Volume 2.
3. Grillo-Lopez AJ. Is rituximab effective as a single agent in mantle-celllymphoma? Nat Clin Pract Oncol. 2005;2:500–1.

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审核编号：CN-114564

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