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辅助靶向治疗之首个确证5年OS获益，奥希替尼6登NEJM

2023年06月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

ADAURA研究总生存（OS）数据在今年的ASCO大会以重磅研究口头汇报的形式进行了更新，此数据再次引发肺癌领域专家的热烈讨论，学术顶级期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)也同步在线发布了全文。ADAURA研究再登NEJM为早期靶向治疗非小细胞肺癌（NSCLC）领域提供了首个5年OS阳性数据，并且这也是奥希替尼相关的临床试验第6次发表在NEJM上。肿瘤资讯特邀复旦大学附属中山医院胸外科王群主任，为我们梳理ADAURA研究二登学术顶刊的历程。

CN-116775 辅助靶向治疗之首个确证5年OS获益，奥希替尼6登NEJM253.png 图1 ADAURA研究首登NEJM¹

首登NEJM——提前2年揭盲奥希替尼辅助治疗降低83%复发风险

作为一项全球性、多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床研究，ADAURA研究主要评估奥希替尼作为辅助治疗，用于ⅠB-ⅢA期（按AJCC第7版分期）EGFR阳性（19del/L858R）、经完全切除（R0切除）后NSCLC患者的疗效与安全性¹。奥希替尼也凭借其在ADAURA研究中超长的DFS获益成为全球首个获批NSCLC辅助靶向适应证的3代EGFR-TKI，并于2021年4月在中国成功获批。

ADAURA研究共纳入682例完全切除术后的IB-IIIA期EGFR敏感突变阳性的NSCLC患者，其结果提示对于II-IIIA期NSCLC患者，奥希替尼组相比安慰剂组的无病生存期（DFS）HR达到0.17，显著降低患者疾病复发或死亡风险达83%；对于IB-IIIA期NSCLC患者，奥希替尼组相比安慰剂组的DFS HR同样达到0.20，显著降低患者疾病复发或死亡风险达80%。这一结果兼具统计学差异和临床意义，因而受到了国内外权威指南的推荐，改写了临床实践。

图2 II-IIIA期人群DFS¹

CN-116775 辅助靶向治疗之首个确证5年OS获益，奥希替尼6登NEJM752.png 图3 IB-IIIA期人群DFS¹

同样，在ADAURA研究对于不同亚组的DFS分析中，可以看到奥希替尼在各亚组均显示出明显的疗效优势，不论患者是不同的疾病分期、亦或是接受或未接受辅助化疗，均可从奥希替尼辅助治疗中获益。其中，IB期DFS HR为0.39（95% CI 0.18-0.76），II期DFS HR为0.17（95% CI 0.08-0.31），IIIA期DFS HR为0.12（95% CI 0.07-0.20）。

CN-116775 辅助靶向治疗之首个确证5年OS获益，奥希替尼6登NEJM972.png 图4 各亚组DFS结果¹

2022年ADAURA再次在ESMO大会上更新了其DFS数据，结果也发表在《临床肿瘤杂志JCO》²，在近4年的随访之后，DFS的成熟度约50%时，我们看到奥希替尼获得了超长的DFS获益。在II-IIIA期NSCLC患者中，奥希替尼对比安慰剂的中位DFS为65.8个月 vs. 21.9个月，HR为0.23，显著降低患者疾病复发或死亡风险达77%；在IB-IIIA期NSCLC患者中，奥希替尼相比安慰剂的中位DFS为65.8个月 vs. 28.1个月，HR为0.27，显著降低患者疾病复发或死亡风险达73%。奥希替尼所取得的超长DFS获益也再次燃起大家对于DFS获益能否最终转化为OS获益的期待。

CN-116775 辅助靶向治疗之首个确证5年OS获益，奥希替尼6登NEJM1287.png 图5 II-IIIA期人群DFS更新²

图6 IB-IIIA期人群DFS更新²

图7 ADAURA更新DFS数据，发表于《临床肿瘤杂志JCO》

二登NEJM——5年OS获益引领辅助靶向治疗领域

就在6月5日，今年ASCO大会ADAURA最终揭晓了其OS结果，也为奥希替尼辅助靶向治疗能否带来总生存获益最终定论³。II-IIIA期NSCLC患者的5年OS率，奥希替尼对比安慰剂为85% vs. 73%，OS HR为0.49，即显著降低患者死亡风险达51%；IB-IIIA期NSCLC患者的5年OS率，奥希替尼相比安慰剂为88% vs. 78%，OS HR为0.49，即显著降低总人群患者的死亡风险达51%。虽然数据截止时的II-IIIA人群的OS成熟度为20%，但这是在与FDA充分沟通后做出的决定，因为：20%成熟度已足够确保得到可靠的数据以排除奥希替尼对OS的任何不利影响，同时能够及时得出关于其疗效和任何 OS 获益的明确结论。

图8 II-IIIA期人群OS³

图9 IB-IIIA期人群OS³

在OS亚组分析中，也看到了和整体同样的生存获益趋势，不同疾病分期及接受/未接受辅助化疗的患者也都从奥希替尼辅助治疗中明显获益。其中，IB期OS HR为0.44（95% CI 0.17-1.02），II期OS HR为0.63（95% CI 0.34-1.12），IIIA期OS HR为0.37（95% CI 0.20-0.64）。虽然方案规定的OS分析点的成熟度为20%（II-IIIA期），奥希替尼组的成熟度为12%(IB-IIIA期)，所以森林图出现轻微的“跨线”现象。然而，IB期和II期HR值仍然较低，说明仍有OS获益。此外，ADAURA研究团队也表示将继续随访至10年，以更成熟的数据回答早期肺癌能否“治愈”的问题，值得我们拭目以待。另外，19Del和L858R亚组分析的HR值分别为0.35和0.68，也符合临床既往的观察。

图10 各亚组OS结果³

此次数据还分析了患者辅助治疗复发后线的治疗情况，相比安慰剂组，奥希替尼组复发后治疗及死亡比例都更低，奥希替尼组和安慰剂组接受后线治疗的比例分别为22% vs. 54%。其中，大部分复发患者在进入后线治疗的时候都使用了EGFR-TKIs继续治疗，提示接受辅助靶向的患者即便出现复发，仍可选择靶向治疗并获益。部分专家对安慰剂组更多地选择了1代、2代EGFR-TKI作为后线治疗提出了疑问，其实这是因为：研究方案规定后线治疗由当地政策、标准治疗推荐和临床医生来决定。ADAURA研究入组期为2015年-2019年，而奥希替尼的一线适应症在2018年和2019年才分别于欧美和中国获批。既往研究数据表明早期患者疾病复发的高峰期大概出现在用药后18个月~24个月，安慰剂组在奥希替尼获批一线适应症前，可能也有一定复发人群，故这就导致了这部分入组较早的患者没有选择奥希替尼，而是1代、2代EGFR-TKI（自2010年起作为标准治疗）作为后续治疗。

图11 复发后线治疗分析³

更新的安全性数据也和既往ADAURA研究报道一致，奥希替尼药物相关≥3级的不良事件发生率仅为11%，再次提示了其长期使用是安全可控的，兼顾了对患者生活质量的保障。

图12 安全性数据³

DFS成功转化成确证的OS获益，改写辅助靶向治疗实践

ADAURA研究自2015年开始研究入组，历经3年多时间终于完成全部入组， 20多个国家200多个研究中心参与其中。2020年ADAURA研究凭借卓越的DFS疗效数据提前揭盲，首次登顶NEJM。今年，在经历五年多的长期随访之后，ADAURA研究OS获益再次荣登NEJM，为辅助靶向治疗的获益提供了有力的循证医学证据。至今，在晚期到早期NSCLC的靶向治疗领域，奥希替尼已有6篇文章发表在NEJM上，持续为靶向治疗的提升不断生成高质量证据。

王群教授专家点评

ADAURA研究是全球首个证实在完全切除术后EGFRm IB-IIIA期NSCLC中，采用靶向治疗获得具有统计学差异和临床意义的OS获益的III期研究，加强了奥希替尼辅助治疗作为这类患者治疗标准的地位。DFS和OS双重获益，将靶向治疗从晚期推向早期，使得更多患者获益。总人群88%的5年总生存率，对可切除非小细胞肺癌患者而言，无疑是个非常好的消息。我们期待ADAURA中国队列的DFS和OS数据能尽快发表，给中国的临床医生和患者带来更多的信心。目前，奥希替尼在局部晚或转移性NSCLC中的适应症已经纳入我国医保目录，但早期患者尚未覆盖，期待奥希替尼早期NSCLC适应症也能尽快进入医保，提高可及性。

王群

主任医师、教授、博士生导师

复旦大学附属中山医院胸外科学科带头人
中华医学会胸心血管外科学分会委员兼胸腔镜学组副组长
英国皇家外科学院fellow（FRCS）
中国抗癌协会食管癌专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

参考文献

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2. Herbst RS, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840.
3. Tsuboi M, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jun 4. Online ahead of print.
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6. Zhong W Z, et al. Gefitinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin as Adjuvant Treatment for Stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-Mutant NSCLC: Final Overall Survival Analysis of CTONG1104 Phase III Trial. J Clin Oncol, 2021,39(7):713-722.
7. Yue D, et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Respir Med, 2018,6(11):863-873.

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^{本文的采访/撰稿/发布由阿斯利康提供支持}

^{审批编号：CN-116775}

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