KEYNOTE-177、CheckMate 142等临床试验[1，2]证明MSI-H/dMMR结直肠癌患者可以从免疫治疗中获益，CSCO等指南推荐MSI-H/dMMR结直肠癌患者一线使用免疫治疗。但其中约20%患者出现原发性耐药，不能从免疫治疗中获益，但是目前对于免疫耐药机制暂时没有相关报道。
多项研究表明，与散发性 MSI-H CRC 相比，Lynch 综合症相关的结直肠癌通常表现出更明显的局部 T 细胞浸润，甚至更高的突变负荷，这可以进一步证明免疫治疗敏感[3，4]。MSI-H/dMMR 结直肠癌相关临床试验数据未显示Lynch 综合征患者和散发性患者疗效与免疫治疗存在明显差异，但这些临床试验没有区分 Lynch 综合症和散发性肿瘤的严格标准。KRAS/BRAF是结直肠癌中独立的预后指标，指导患者靶向治疗。但是暂时没有与免疫治疗相关性的相关研究。
目前暂时没有相关研究报道表明这两个指标对于免疫治疗疗效的影响。本文[5]对RAS / BRAF V600E突变情况和 Lynch 综合征对接受免疫治疗的 MSI-H/dMMR mCRC 患者预后的影响进行进一步分析。
共入组466名接受免疫治疗的MSI-H/dMMR结直肠癌患者，其中65.4%（305/466）的患者接受PD-I免疫治疗，34.5%（161/466）接受PD-I联合CTL4免疫治疗；448名患者明确KRAS/BRAF基因变异（WT：KRAS mut：BRAF V600E=166：153：129）；25.3%（118/466）患者被诊断为林奇综合征。
在已知RAS和BRAF V600E状态的患者中（n = 448），中位随访时间为 20.9 个月。在可观察到的PFS患者人群（n=186）中没有发现BRAF V600E突变和RAS与PFS存在相关性。在可观察到的OS患者人群也发现相同规律，BRAF/KRAS突变与OS没有相关性。
在散发性和林奇综合症人群（n=242）中发现与散发性患者相比，LS患者的PFS显著改善（HR, 0.49, P=0.036），而OS改善无统计学差异（HR, 0.56, P=0.143）。
研究表明，RAS 和 BRAF V600E突变不会影响接受 ICI 治疗的 MSI-H/dMMR 患者的预后。与散发性 CRC 相比，Lynch 综合征相关 CRC 可能有更好的生存率。
1. Overman MJ, McDermott R, Leach JL, Lonardi S, Lenz HJ, Morse MA, Desai J, Hill A, Axelson M, Moss RA, Goldberg MV, Cao ZA, Ledeine JM, Maglinte GA, Kopetz S, André T. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1182-1191. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30422-9. Epub 2017 Jul 19. Erratum in: Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):e510. PMID: 28734759; PMCID: PMC6207072.
2. Diaz LA Jr, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, Smith D, Garcia-Carbonero R, Benavides M, Gibbs P, de la Fourchardiere C, Rivera F, Elez E, Le DT, Yoshino T, Zhong WY, Fogelman D, Marinello P, Andre T; KEYNOTE-177 Investigators. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022 May;23(5):659-670. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00197-8. Epub 2022 Apr 12. PMID: 35427471; PMCID: PMC9533375.
3. Liu GC, Liu RY, Yan JP, An X, Jiang W, Ling YH, Chen JW, Bei JX, Zuo XY, Cai MY, Liu ZX, Zuo ZX, Liu JH, Pan ZZ, Ding PR. The Heterogeneity Between Lynch-Associated and Sporadic MMR Deficiency in Colorectal Cancers. J Natl Cancer Inst. 2018 Sep 1;110(9):975-984. doi: 10.1093/jnci/djy004. PMID: 29471527.
4. Ramchander NC, Ryan NAJ, Walker TDJ, Harries L, Bolton J, Bosse T, Evans DG, Crosbie EJ. Distinct Immunological Landscapes Characterize Inherited and Sporadic Mismatch Repair Deficient Endometrial Cancer. Front Immunol. 2020 Jan 9;10:3023. doi: 10.3389/fimmu.2019.03023. PMID: 31998307; PMCID: PMC6970202.
5. Colle R, Lonardi S, Cachanado M, Overman MJ, Elez E, Fakih M, Corti F, Jayachandran P, Svrcek M, Dardenne A, Cervantes B, Duval A, Cohen R, Pietrantonio F, André T. BRAF V600E/RAS Mutations and Lynch Syndrome in Patients With MSI-H/dMMR Metastatic Colorectal Cancer Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. Oncologist. 2023 Apr 6:oyad082. doi: 10.1093/oncolo/oyad082. Epub ahead of print. PMID: 37023721.
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