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华山科研 | 华山医院泌尿外科姜昊文教授前列腺癌研究接连取得进展

2023年06月07日

前列腺癌（Prostate cancer）是全球一半以上国家（112/185）的男性中最常见的癌症。随着经济的发展、预期的寿命延长和生活方式的改变，中国前列腺癌的发病率正在迅速上升。复旦大学附属华山医院泌尿外科姜昊文教授团队长期致力于前列腺癌的研究治疗。近期，团队先后在Signal Transduction and Targeted Therapy（《信号转导和靶向治疗》，IF 38.2）、British Journal of Cancer（《英国癌症杂志》，IF 9.075）发表文章，研究分别建立了中国人群前列腺癌原代细胞库，表征了中国患者前列腺癌基因特征；首次揭示了中国人群前列腺癌CD103阳性富集亚型的免疫特征与临床意义，成功找到了肿瘤杀伤性免疫细胞中的CD103。

前列腺癌原代细胞建库和药物筛选的研究

与西方人群相比，中国前列腺癌患者死亡率较高的原因之一可能与种族独特的基因组特征有关，例如基因水平的突变频率和拷贝数变化。迄今为止有限的前列腺癌中国人群的药物研究资源和模型，限制了中国前列腺癌的研究进展和患者治疗疗效。因此建立基于中国患者基因背景的研究模型，并整合多层级遗传信息和药物响应有助于推动前列腺癌治疗策略的发展。

2023年5月1日（当地时间），复旦大学党永军团队、复旦大学附属华山医院泌尿外科姜昊文团队联合中国科学院上海药物研究所谭敏佳团队、中国科学院大连化学物理研究所叶明亮团队，以及复旦大学附属中山医院姜帅团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（《信号转导和靶向治疗》）上发表题为“Integrative multi-omics and drug–response characterization of patient-derived prostate cancer primary cells”的研究论文。该研究建立了中国人群的前列腺癌原代细胞库，通过整合多组学数据全面解析了前列腺癌生物标志物及其药物敏感性响应，从而对前列腺癌精准诊断和治疗提供了切实可行的新策略和广泛的理论支持。

该研究中，研究者基于实验室成熟的条件性重编程（Conditional reprogramming，CR）技术建立了35株中国前列腺癌患者来源的不同类型的原代细胞系，同时在多组学层面上捕获了前列腺癌患者的基因突变、mRNA表达及蛋白质/表面蛋白质丰度等肿瘤特征（图1），揭示了前梯度蛋白2（Anterior Gradient 2，AGR2）作为前列腺癌的恶性预后生物标志物并筛选出克唑替尼为前列腺癌原代细胞的选择性抑制剂。

图1. 原代细胞库的建立及多组学和
药物筛选研究模式图

进一步的药物蛋白质组整合分析确定了14,372种有显著相关性的蛋白质-药物组合。有趣的是，研究者发现AGR2的下调增强了克唑替尼的抑制活性，并在前列腺癌PC3细胞和小鼠异种移植模型中均验证了这一结果（图2）。进一步的实验证明AGR2的下调激活了ALK/c-MET-AKT信号通路进而促进了克唑替尼的敏感性。
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图2. 克唑替尼的体内肿瘤抑制

本研究利用多层级组学数据鉴定到中国患者特点的前列腺癌临床标志物和药物选择，从而为推动中国患者前列腺癌的精准临床诊断和新的治疗靶点奠定基础。

重庆医科大学新靶标与化学干预研究中心（原复旦大学）党永军研究员、复旦大学附属华山医院泌尿外科姜昊文教授、中科院上海药物所谭敏佳研究员、中科院大连化物所叶明亮研究员为该论文的共同通讯作者。复旦大学基础医学院代谢分子医学教育部重点实验室王子若昱博士、中科院大连化物所李亚楠博士、中科院上海药物所赵雯思博士、复旦大学附属中山医院姜帅副主任医师为本文的共同第一作者。

前列腺癌的肿瘤免疫微环境指标的研究

复旦大学附属华山医院教授姜昊文、副主任医师张立旻团队在一项纳入1080名前列腺癌患者的研究中发现，T细胞在实体瘤中有杀伤肿瘤的作用，但前列腺癌中具有CD103标志物的杀伤性T细胞抗肿瘤水平低下，同时还分泌促肿瘤相关因子，是藏匿在杀伤性免疫细胞中的“叛徒”。近日，相关论文发表于最新一期British Journal of Cancer（《英国癌症杂志》）上。

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“前列腺癌为男性高发恶性肿瘤，根治性前列腺切除术是治疗局限性前列腺癌的手段之一。但部分患者在接受手术后出现生化复发（临床复发的最早阶段）事件，从而导致不良后果。”姜昊文说，“因此，甄别术后高概率生化复发人群并选择合理辅助治疗方法，是目前一大难题。”

姜昊文团队发现，前列腺癌的细胞因子可使抗肿瘤杀伤性T细胞呈现耗竭现象，促进了肿瘤进展与复发。该研究成果具有转化治疗价值。

在此基础上，研究团队进一步明确了前列腺癌抗肿瘤免疫失衡状态的成因，聚焦组织驻留特征因子CD103的作用机制。通过回顾性分析了1080名前列腺癌患者的CD103阳性细胞浸润丰度，结果发现CD103阳性细胞富集型前列腺癌患者在进行根治性前列腺切除术后，具有更高概率的生化复发水平，然而具有此分子特征的高危前列腺癌患者却具有更佳的辅助内分泌治疗效果。基于此临床现象，研究团队深入探索CD103阳性细胞富集型前列腺癌的微观特征，发现此类前列腺癌以富集免疫抑制性环境为主，而以往在其他肿瘤内起到决定性肿瘤杀伤作用的杀伤性T细胞中的CD103阳性亚群却呈现失能状态，原来它就是造成前列腺癌肿瘤进展的“罪魁祸首”。

该研究首次揭示中国人群前列腺癌CD103阳性富集亚型的免疫特征与临床意义，成功找到了藏匿在肿瘤杀伤性免疫细胞中的“叛徒”（CD103）。

“这群‘叛徒’对内分泌治疗较敏感。经改造，此类杀伤性T细胞将重新激活抗肿瘤能力。”姜昊文介绍说，“该研究为前列腺癌个性化治疗提供了科学依据。”

注：文中插图源于Signal Transduction and Targeted Therapy 与 British Journal of Cancer

原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41392-023-01393-9
https://doi.org/10.1038/s41416-023-02183-4

来源 | 光华俱乐部中国科学报

2023年06月14日

梁留峰

叶县人民医院 | 消化内科

前列腺癌的发病率正在迅速上升