首页 > 文章详情

2023 ASCO|聚焦去分化脂肪肉瘤MDM2-p53拮抗剂新进展

2023年06月09日

整理：肿瘤资讯

2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于2023年6月2日至6日在美国芝加哥以线上线下同步会议的形式顺利召开。ASCO年会是目前规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，汇集众多世界一流的肿瘤学专家，和与会者们一同分享探讨当下国际最前沿的临床肿瘤学科研成果及肿瘤治疗技术，众多重要的研究发现和临床试验成果也会在ASCO年会上进行首次公布。
去分化脂肪肉瘤（DDLPS）是侵袭性极高的一种恶性肿瘤疾病，5年疾病特异性生存率仅20%-44%，临床未满足需求高，亟需新药改变当前治疗格局^[1]。本文特邀陈静教授分享本次ASCO大会上DDLPS领域的部分重要进展，以飨读者。

专家介绍

陈静

主任医师、教授、博士生导师

华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心
肉瘤与黑色素瘤科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO肉瘤专家委员会主任委员
CSCO黑色素瘤/临床研究专家委员会委员
中国抗癌协会肉瘤专委会常委
中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移瘤专委会常委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会常委
中国抗癌协会肉瘤专委会MDT学组组长
CSCO《经典型骨肉瘤诊疗指南》《软组织肉瘤诊疗指南》执笔专家

DDLPS疾病预后不佳， MDM2-p53拮抗剂有望改变治疗现状

去分化脂肪肉瘤（DDLPS）是一种高级别的侵袭性脂肪肉瘤，年发病率低于0.1/100万人，最常见于中老年人，常表现为巨大的、无痛性肿块，随时间缓慢增大^[2]。目前，对于合适的DDLPS患者来说，手术切除是一种根治疗法，但由于肿瘤体积较大且常侵犯周围组织，获得显微镜下阴性切缘较为困难^[3]。而对于不可切除、晚期或转移性DDLPS患者，全身化疗通常是唯一的治疗选择，目前一线化疗以蒽环类为主，通常为多柔比星联合异环磷酰胺，但这种方案仅在不到三分之一的DDLPS患者中可以观察到影像学应答^[1,3]。

利用小分子抑制剂阻断MDM2-p53通路间的蛋白-蛋白相互作用是目前一种极具前景的癌症治疗策略。肿瘤抑制蛋白p53是细胞分裂、DNA修复、凋亡和衰老等过程的关键调节因子，其活性主要由MDM2调控，MDM2通过降解p53蛋白，抑制细胞周期停滞和细胞凋亡，对肿瘤抑制蛋白p53进行负调控，促进肿瘤发生^[^3]。MDM2扩增与p53活性降低相关，并与包括DDLPS在内的多种癌症有关^[3]。其中，90%的DDLPS患者会表现MDM2扩增，MDM2扩增是诊断DDLPS的一个决定性特征^[1,3]。

BI 907828是勃林格殷格翰开发的一种高效的口服小分子MDM2-p53拮抗剂，在具有野生型p53的肿瘤中，可抑制p53和MDM2之间的相互作用，从而恢复p53的活性，导致p53的稳定和p53功能的恢复，包括靶基因诱导，从而导致细胞周期停滞和凋亡（图1）^[3]，现已被证明具有临床前抗肿瘤活性，尤其在TP53-wt MDM2扩增的DDLPS模型中^[4]。

图 1. BI 907828作用机制

MDM2-p53拮抗剂BI 907828在实体瘤患者中的Ⅰa/Ⅰb期剂量递增/扩展研究：去分化脂肪肉瘤(DDLPS)患者的安全性和有效性^[4]

BI 907828 Ⅰ期试验(NCT03449381)正在评估BI 907828单药治疗用于包括DDLPS在内的晚期实体瘤患者的疗效和安全性。在Ⅰa期试验（剂量递增）中，患者接受两种BI 907828给药方案之一：A组在21天周期中的第1天给药(q3w)；B组在28天周期中的第1、8天给药，最终确定扩展期推荐剂量(RDE) 为 45mg,q3w。在Ⅰb期试验 (剂量扩展) 中，患者被分为队列1(TP53wt，MDM2扩增的肉瘤)或队列2(TP53wt，MDM2扩增的其他实体瘤)，均给予BI 907828单药 45mg,q3w。主要终点 (Ⅰb期) 为无进展生存期(PFS)，次要终点/目标为总缓解率(ORR)和≥3级的治疗相关不良事件(TRAEs)（图2）。

图 2. BI 907828Ⅰa/Ⅰb期剂量递增/扩展研究设计

截至2022年12月22日，Ⅰa和Ⅰb期共纳入137例患者，其中男性72例(52.6%)；ECOG PS 0/1分别为77(56.2%)/59(43.1%)例；中位既往接受系统性治疗的例数为2(范围：0~11)。这里，我们主要关注队列1肉瘤的结果。73例接受45mg q3w扩展期推荐剂量(RDE)的患者中，任何级别最常见的TRAEs为恶心(74.0%)和疲劳(61.6%)。33(45.2%)例患者出现≥3级TRAEs，其中最常见的是血小板减少症(23.3%)、中性粒细胞减少症(21.9%)、贫血(11.0%)、白细胞减少症(11.0%)。22例(30.1%)患者因发生TRAEs导致剂量减少，6例(8.2%)患者治疗停止。20例(30.1%)患者发生严重AEs，最常见的是恶心和肺栓塞(各4.1%)，败血症、小肠梗阻、呕吐、血小板减少症、发热(各2.7%)。73例接受45mg q3w的肉瘤患者中，50例为晚期DDLPS, 均存在MDM2扩增。在42例可评估的DDLPS患者中，8例达到经确认的部分缓解(ORR 19.0%，当地评估)，29例达到疾病稳定(包括2例未确认的部分缓解)，疾病控制率为88.1%。初步中位PFS为8.1个月。

BI 907828总体上显示出安全性可控，在晚期MDM2扩增的DDLPS患者中显示出了令人鼓舞的初步疗效。目前Ⅰb期试验正在进行中。

MDM2-p53拮抗剂BI 907828Ⅰ期试验中实体瘤患者血浆循环肿瘤DNA(ctDNA)中TP53的纵向突变分析^[5]

BI 907828Ⅰ期试验(NCT03449381)除了对疗效和安全性进行评估外，同时使用ctDNA对TP53进行纵向突变分析，旨在明确TP53突变是否与BI 907828潜在的获得性耐药有关。基线及每个治疗周期采集患者血样用于纵向ctDNA分析，直至治疗结束(EoT)。ctDNA从血浆中纯化，使用肿瘤特异性下一代测序技术(NGS；使用KAPA HyperCap技术设计的8基因面板，包括TP53)识别可能与BI 907828耐药机制相关的肿瘤来源的体细胞突变。检测限为0.5%的突变等位基因频率，排除常见的基因序列多态性。

收集44/54例(81%)Ⅰa期试验患者的血浆样本用于ctDNA分析，其中26/54例(48%)样本获取于基线时、41/54例(76%)样本获取于治疗结束时。基线样本中，6/26例(23%)存在突变。治疗结束时，16/41例(39%)样本未发现突变、11/41例(27%)有1处突变、6/41例(15%)有2处突变、2/41例(5%)有3处突变、6/41例(15%)有4处突变。所有样本均未发现＞4处突变。治疗结束时，最常见的突变位点为R175H(9/41例[22%])R175H是一种p53功能丧失突变）；其次为R248Q/W功能丧失(6/41例[15%])。TP53外其他基因的突变是可检测的，且与TP53突变状态无关，表明ctDNA存在于所有样本之中。未发现任何BI 907828剂量或给药方案、治疗时间或肿瘤类型与诱导突变的明确关联。9/20例(45%)基线时未检测到突变的患者在治疗结束时仍为TP53野生型状态。在获得性TP53功能丧失突变患者中观察到了疗效，表明这些突变未影响疗效。后续将结合相关的临床疗效分析EoT时TP53的突变状态。

本突变分析是通过NGS对MDM2-p53拮抗剂临床试验ctDNA中TP53突变进行最全面的纵向评估之一。初步数据表明，BI 907828不会通过诱导TP53突变而导致广泛的获得性耐药。

总结

本次2023 ASCO大会上更新的BI 907828 I期研究的相关结果显示出了BI 907828用于DDLPS治疗的良好前景，旨在评估BI 907828和多柔比星用于晚期DDLPS患者的一线治疗的Ⅱ/Ⅲ期Brightline-1试验(NCT05218499)亦在进行中，并已获得FDA授予的快速通道认定资格，同时中国也正在招募受试者。期待MDM2–p53抑制剂早日推动去分化脂肪肉瘤的治疗进展。

参考文献

1. Schöffski P, et al. Future Oncol. 2023 Mar 29.
2. Nishio J, et al. J Clin Med . 2021 Jul 22;10(15):3230.
3. 9.Schöffski P, et al. Future Oncol. 2023 Mar 29.
4. LoRusso P, et al. 2023 ASCO 11554
5. Peltzer A, et al. 2023 ASCO 3036

审批编号：SC-CN-12942

有效期至：5/22/2025

仅供相关医药专业人士阅读

责任编辑：云初
排版编辑：Chris