首页 > 文章详情

【乳家讲谈】张剑教授：骨新病灶出现或骨病灶增大 = 疾病进展？合理评估、规范诊疗让患者获益

2023年05月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

骨是继肺和肝之后肿瘤患者的第三常见转移部位，骨转移的治疗和评效已得到越来越多的关注。乳腺癌是最易发生骨转移的恶性肿瘤之一，我们需要在其骨转移的预防和治疗过程中关注“疗效评价”和“骨相关事件（SRE）控制效果评价”两者的重要性、关联点、区别点。其中，“疗效评价”是指按照特定评价标准（常用RECIST1.1），采用CT、MRI判断原有骨转移病灶治疗效果及是否出现新病灶，当然也可以借助骨扫描（筛查而非确认）、PET、平片协助判断骨病灶的存在或者消失，某些血生化指标、肿瘤指标和临床症状可作为评效的综合考虑因素但非决定因素。“SRE控制效果评价”往往是骨改良药物（BMA）临床研究的主要研究终点，即是否能有效预防或延缓病理性骨折、骨放射治疗、骨手术和脊髓压迫等SRE。

本期【肿瘤资讯】非常有幸邀请到了复旦大学附属肿瘤医院的张剑教授，对于乳腺癌骨转移疗效评价过程的两个争议问题进行剖析：（1）经ECT、CT或MRI发现的新骨病灶是否算疾病进展？（2）原有骨病灶增大是否算疾病进展？由于骨转移病灶除非有软组织成分，否则一般认定为不可测量病灶，评效天然存在难以量化的困难，有很多问题值得深入讨论。

本期特邀专家——张剑教授

张剑教授

复旦大学附属肿瘤医院、一期临床研究病房行政主任、肿瘤内科主任医师

上海“医苑新星”杰青人才获得者
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
长江学术带乳腺联盟 YBCSG 主委
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主委

CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员

国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编

《Translational Breast Cancer Research》、《Gland Surgery》编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）

一、晚期乳腺癌经治后骨扫描出现新病灶且经CT/MRI证实，骨假性进展 or 疾病进展？

临床研究中常看到很多患者因出现骨新病灶而放弃原治疗方案，而部分患者在致密性骨新病灶出现后维持原有方案仍能得到持续获益，甚至获益超过没有出现骨新病灶的患者，真相如何？值得进一步探索。为此，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授于2021年6月在《Therapeutic Advances in Medical Oncology》发表一篇研究成果，在国际上首次提出并定义了晚期乳腺癌的“骨假性进展”，首先聚焦在HR+/HER2-这一骨转移最高发亚型上，引起了国内外的广泛关注^[1]。

该研究对复旦大学附属肿瘤医院2015年9月1日～2020年9月30日临床研究和真实世界中规律随访且具有完整骨扫描、CT/MRI定期报告且未发生骨外进展的48例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行回顾分析，其中基线已存在骨转移患者比例为60.4%。根据后续治疗随访中是否出现骨新病灶被分为两组进行PFS（无进展生存期）和ORR（骨外客观缓解率）分析，两组均继续接受原方案治疗直至出现明确的疾病进展（即骨外病灶进展或溶骨性病灶进展）。主要结论如下：

1.1 出现成骨新病灶与未出现骨新病灶患者的生存预后无差别

出现骨新病灶患者（均在CT上显示为成骨性病灶）与未出现骨新病灶患者比较，中位PFS无差别（26.57 vs 29.57个月，HR：1.098，95% CI：0.482～2.503，P=0.818）(如图1)，且两组骨外ORR相似（82.9% vs 85.7%，RR：0.806，95% CI：0.061～5.682，P=0.999）。

图1. 出现成骨新病灶患者与未出现骨新病灶患者的PFS

1.2 晚期乳腺癌治疗后出现新的“成骨病灶”可能是骨假性进展

基于该研究结果，张剑教授团队以HR+/HER2-分型为蓝本，首次在国际上提出并定义了乳腺癌的“骨假性进展”，即骨扫描新病灶经CT证实表现为成骨改变，而在随后的骨扫描复查中没有再新增骨病变的现象。其机制可能与免疫治疗假性进展有着异曲同工之处，骨转移病程中肿瘤细胞与骨微环境相互作用，导致成骨细胞与破骨细胞之间骨代谢平衡被破坏，治疗后由于肿瘤细胞减少、破骨细胞骨吸收能力受到抑制而成骨细胞处于活跃状态，使骨代谢平衡倾向骨形成从而出现成骨修复现象。由于骨转移早期微病灶在治疗前可能还不足以形成影像学上可见的骨扫描摄取、CT密度或MRI信号改变，但经有效治疗后，早期微病灶中成骨细胞活性增加也会出现成骨性修复，继而导致“成骨病灶”出现了“从无（无法检测到）到有（ECT/CT/MRI可检测到）”的现象，或原有骨转移病灶周边“成骨病灶”的出现导致“骨病灶增大”，此时则有必要评估骨假性进展的可能性。此外，我们需要强调，原有骨病灶增大是否算疾病进展，也要看增大是成骨改善为主还是破骨恶化为主，前者经过旁证佐证也可鉴定出一些骨假性进展的患者。

二、骨转移患者经BMA尤其是地舒单抗治疗后可增加骨密度，加速“骨假性进展”表现

临床常见的骨改良药物（bone-modifying agent, BMA）包括双膦酸盐类药物和地舒单抗。近期一项回顾性研究评估了31名经组织学确认的实体瘤患者（包括乳腺癌、前列腺癌和肾癌），至少有一个CT新诊断骨转移病灶，患者接受120mg Q4W地舒单抗治疗，持续至少6个月^[2]。结果显示，实体瘤骨转移患者经地舒单抗治疗6个月和12个月后，骨转移病灶骨密度明显增加（P＜0.001), 分别增加57%±15%和1.06±0.25倍。此外，CT显示正常骨小梁骨密度也逐渐增加，分别增加18%±5%和23%±7%（P＜0.050)，如表1。骨密度增加不仅出现在抗肿瘤治疗应答患者中，非应答患者也存在相似效果，且同时对正常骨组织和骨转移灶产生积极影响，提示地舒单抗治疗可以促进骨质修复，且使用时间越长骨密度增加越明显。

表1. 正常骨小梁和骨转移灶CT骨密度值和增量

与正常骨质相比，经地舒单抗联合抗肿瘤治疗后骨转移灶骨密度往往增加明显或产生更加迅速，在影像学上表现为成骨性变化，如图2，此时临床可能存在误判为“疾病进展”的现象。这也在一定程度解释了“骨假性进展”发生的原因，即骨扫描新病灶的出现可能归因于之前影像学无法检测到的骨转移微病灶发生了成骨性修复。

图2.地舒单抗联合抗肿瘤治疗期间，胸椎溶骨性转移灶（a）和治疗后成骨性变化（b）

BMA可抑制破骨细胞介导的骨吸收,促进骨质修复提高骨的致密度，其在有效全身治疗的基础上可以起到锦上添花的效果，可能增加或加速骨假性进展（复旦肿瘤的研究发现骨假性进展患者有72.7%（8/11）正在使用地舒单抗或唑来膦酸，见表2）。该研究也发现：ECT/CT成骨新病灶出现至疾病真性进展的中位间隔长达21.26个月（95%CI：10.11～32.42），提示临床实践中不要因为出现骨新病灶而完全放弃原治疗方案。我们需要注意的是，由于首次骨扫描于治疗后4个月才进行，实际骨假性进展发生率可能更高，依据文献推测可能有3/4的患者在治疗后前3个月即发生。事实上，使用抗肿瘤药物和BMA均既会减少骨真性进展率，也同时延迟SRE的发生。需要强调的是SRE的发生并不一定代表着骨转移病灶的进展，经ECT、CT或MRI发现的骨病灶进展或骨新病灶产生也并不意味着SRE的发生。

表2. 发生和未发生骨假性进展患者中BMA使用情况的比较

专家点评

晚期乳腺癌患者骨转移发生率高达65%-75%。发生骨转移后由于破骨细胞和成骨细胞的骨代谢平衡被破坏，导致平衡倾向于骨吸收或骨形成，形成溶骨性、成骨性或混合性病灶（多数乳腺癌骨转移为溶骨性），因此骨转移疗效评价不仅需要评估肿瘤负荷变化，同时需要评估骨结构的改变。骨转移疗效评价主要参考影像学检查予以判断。除了RECIST1.1之外，目前比较常用的疗效评估标准是美国安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center, MDA）标准，除X线平片和骨扫描外，CT和磁共振也纳入其中^[3]。而基于PET-CT的PERCIST标准，在无解剖学变化的情况下，可通过肿瘤代谢活性变化为骨转移疗效评估提供重要依据^[4]。骨扫描是国内常用的骨转移辅助筛查方式，但是骨扫描只能反映骨代谢，是筛查骨转移瘤的有效手段，无法确切评价药物治疗的效果。而CT骨窗能显示骨转移灶的大小、位置、骨皮质病变情况，是目前临床上能够反映成骨和溶骨变化最准确、简便、经济的检查手段。MRI对脂肪和水为主的软组织具有很高的分辨率，可以在骨皮质破坏之前发现髓质转移，也可以显示软组织的浸润范围，便于勾画放疗靶区，避免病灶的遗漏，还可以判断转移的椎体有无脊髓压迫。但缺陷是无法有效分辨成骨转移还是溶骨转移，对乳腺癌骨转移单独依赖MRI进行随访，无异于忽视甚至排斥了骨质成分的变化。因此，2004年国际上推出了比WHO标准更为准确的MDA标准，这个标准主要是基于CT检查结果而确立的。PET-CT和PET-MRI非常敏感，虽然也附有定位CT和MRI，但图像模糊或精度不够，或价格昂贵和辐射剂量高，临床尚未广泛应用。

抗肿瘤治疗本身，尤其当联合骨改良药物应用时，可加速促进骨质修复，导致骨密性增加，在临床评效过程中可能由于骨新病灶型“骨假性进展”或骨转移病灶成骨性修复扩大误认为疾病进展，从而误判患者治疗效果，导致治疗方案调整。如何准确区分“骨假性进展”、成骨性修复和真正疾病进展需临床更多关注和良好鉴别。上述不同检查方法各有优势，但CT至关重要。

本中心研究结果提示，“骨假性进展”是治疗反应良好的一种表现，在乳腺癌骨转移患者中发生率较高，这部分患者如延续原方案治疗可持续获益，临床医生应提高对“骨假性进展”的鉴别意识，从而避免过早停止有效治疗方案对临床结局产生不利影响，未来有必要开展大规模前瞻性临床研究进一步验证。对于晚期乳腺癌患者建议定期进行骨转移评估，如出现新的溶骨性病灶或原有溶骨性病灶的扩大，或原有成骨性病灶向溶骨性病灶转变，骨转移处致密性降低，此时一般为骨真性进展或真性进展的前奏，则需密切动态随访、及时调整方案为患者带来最佳获益。

参考文献

1. Lin MX，et al. Ther Adv Med Oncol. 2021 Jun 15;13:17588359211022881.
2. Mallio CA, et al. Skeletal Radiol. 2023 Mar 24.
3. Hamaoka T, et al. J Clin Oncol. 2004 Jul 15;22(14):2942-53.
4. Wahl RL, et al. J Nucl Med. 2009 May;50 Suppl 1(Suppl 1):122S-50S.

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕

2023年10月05日

吴耀禄

延安大学附属医院 | 普通外科

BMA可抑制破骨细胞介导的骨吸收,促进骨质修复提高骨的致密度

2023年10月05日

王隆来

上海市监狱总医院 | 肿瘤内科

地舒单抗治疗后可增加骨密度

2023年09月10日

夏月琴

盐城市第七人民医院（盐城市公共卫生临床中心、盐城市职业病防治院） | 肿瘤内科

晚期乳腺癌治疗后出现新的“成骨病灶”可能是骨假性进展