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【阔然开朗】多重荧光免疫组化技术助力非小细胞肺癌新辅助II期临床试验探索

2023年05月30日

整理：肿瘤资讯

肺癌是全球发病率和死亡率的来源，也是中国最常见的癌种之一。免疫检查点疗法改变了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗模式。目前，免疫检查点疗法的研究对象主要集中在局部晚期或转移的患者^[1]，但越来越多新辅助研究开始关注如何利用免疫检查点疗法治疗可切除的早期NSCLC患者并防止术后肿瘤复发^[2]。

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CheckMate-816：新辅助免疫+化疗组相对于单纯化疗组，pCR率提高10倍

CheckMate-816是第一项探索新辅助免疫疗效的大规模III期随机临床试验^[3]，对比了新辅助纳武利尤单抗联合化疗和新辅助化疗对可手术切除的IB-IIIA期NSCLC患者的疗效。实验结果显示，两组的pCR分别为24%和2.2%，基于该临床试验的结果，FDA批准“纳武利尤单抗＋含铂双药化疗”用于可切除NSCLC患者术前新辅助治疗，也是全球首个获批肺癌新辅助的药物。随后的研究表明，新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合化疗在可手术NSCLC患者中比在单独CT中呈现更高的病理反应率，但在新辅助纳武利尤单抗联合化疗方案中加入伊匹木单抗的疗效尚不清楚^[4]。

II期单中心、单臂、随机NEOSTAR临床试验以主要病理反应(MPR)为主要终点，探索新辅助纳武利尤单抗联合化疗（Nivo+CT组）和新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合化疗（Nivo+Ipi+CT组）疗效，相关研究结果发表在国际著名期刊Nature Medicine上^[5]。

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II期NEOSTAR临床试验流程图

该研究发表了Nivo+CT组和Ipi+Nivo+CT组的研究结果和相关性，主要终点是主要病理反应（MPR）；次要终点包括放射学反应、病理学完全缓解率(pCR)、毒性、手术可切除性和围手术期发病率/死亡率、总生存期(OS)和无事件生存期(EFS)、与其他新辅助研究中进行的时间-事件分析和组织免疫浸润分析一致；探索性终点包括肿瘤分子、免疫学、病理学和粪便微生物群生物标志物。研究结果表明，Nivo+CT组MPR率为32.1%(7/22, 80% 置信区间 18.7–43.1%)，Ipi+Nivo+CT组MPR率为50% (11/22, 80% 置信区间 34.6–61.1%)，两组均达到主要终点。在没有已知肿瘤EGFR/ALK突变的患者中，Nivo+CT组和Ipi+Nivo+CT组的MPR率分别为41.2%(7/17)和62.5%(10/16)。

通过单细胞测序、免疫基因表达谱分析、多重荧光免疫组化（mlHC）、流式免疫细胞分析、肠道微生物菌群分析等多组学技术分析肿瘤免疫微环境和临床相关性，发现Ipi+Nivo+CT组患者呈现整体增强的抗肿瘤和减少的免疫抑制表型。Ipi+Nivo+CT组患者的CD45⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞、NK细胞、B细胞均高于Nivo+CT组患者，同时肿瘤中三级淋巴结构(TLS)的特征评分也显著更高。为了评估Ipi加入Nivo+CT对肿瘤微环境的影响，通过mIHC和流式细胞术分析治疗前后组织样本的肿瘤微环境。研究发现，与治疗前相比，Nivo+CT组肿瘤中的效应记忆TILs密度增加，Ipi+Nivo+CT组肿瘤中抗原活化的TILs密度更大。

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新辅助治疗导致肿瘤微环境变化

肠道微生物群分析显示，MPR患者与其他患者相比有不同的特征，红螺菌目和阿克曼细菌一直被观察到与MPR有关，有利的肠道微生物组成与患者队列中的治疗反应有关。

综上所述，与接受Nivo+CT治疗的肿瘤相比，Ipi+Nivo+CT治疗的肿瘤具有明显的肿瘤免疫浸润和抗肿瘤活性表型，且产生了更高的MPR率，总体上安全且耐受。II期NEOSTAR临床试验具有替代终点和集成的多组学相关性，通过mIHC等多组学技术能够快速评估有前途的治疗策略并确定候选靶点，值得在可手术的NSCLC中进一步研究。

参考文献

1. Chaft, J. E. et al. Evolution of systemic therapy for stages I–III non-metastatic non-small-cell lung cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. 18, 547–557 (2021).
2. Shu, C. A. & Cascone, T. What is neo? Chemoimmunotherapy in the neoadjuvant setting for resectable non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 39, 2855–2858 (2021).
3. Forde, P. M. et al. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer. N. Engl. J. Med. 386, 1973–1985 (2022).
4. Provencio, M. et al. Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 21, 1413–1422 (2020).
5. Cascone T. et al. Neoadjuvant chemotherapy plus nivolumab with or without ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 platform NEOSTAR trial. Nat Med. Mar;29(3):593-604 (2023).

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