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夏国豪教授：免疫治疗将会使肺癌患者长生存

2023年05月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗的出现改变了非小细胞肺癌的治疗格局，从晚期后线治疗逐步推荐至一线治疗，从早期辅助治疗提前至新辅助治疗，免疫治疗的加入极大改善了非小细胞肺癌患者的生存。随着POPLAR研究、OAK研究、IMpower110研究结果的公布，逐步确立了阿替利珠单抗在晚期非小细胞肺癌中的治疗地位。【肿瘤资讯】特邀江苏省肿瘤医院夏国豪教授分享关于免疫治疗应用的临床经验及深入思考。

专家介绍

夏国豪教授

主任医师医学博士

肿瘤学研究生导师
江苏省肿瘤医院内科病区主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
中国老年医学会精准医疗专业委员会委员
中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员
江苏省肿瘤化疗与生物治疗分会肺癌学组成员
江苏省药物临床评价专业委员会委员
国家药监总局新药临床试验审查专家

免疫治疗改变晚期非小细胞肺癌治疗格局，阿替利珠单抗改善患者生存一骑绝尘

夏国豪教授：目前晚期非小细胞肺癌的治疗模式包括靶向治疗、免疫治疗、化疗、抗血管生成治疗等。免疫治疗在其中扮演了重要角色。以阿替利珠单抗为例， OAK研究是一项III期、开放、多中心、随机对照研究，在全球31个国家的191个医疗中心进行。共入组850例既往接受两线及以上的治疗的转移性非小细胞肺癌患者，后为保证PD-L1高表达患者的比例达到20%，将样本量增至1300例。研究方案采用阿替利珠单抗对比多西他赛，主要研究终点为ITT人群及PD-L1阳性人群的OS。2016年ESMO大会首先公布前85例ITT人群的中位OS，分别为13.8月、9.6月，死亡风险下降27%。P=0.0003，临床获益显著。对于PD-L1阳性患者，中位OS分别为15.7月、10.3月，死亡风险下降26%。P=0.01。

OAK研究数据进一步验证POPLAR研究结果，阿替利珠单抗较多西他赛显著改善患者生存，OS延长4.2个月。PD-L1表达亚组患者的OS亦有所提高，PD-L1表达越高，疗效越好。PD-L1高表达患者的生存获益较多西他赛组改善59%。从II期POPLAR研究到III期OAK研究，阿替利珠单抗用于铂类化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者的疗效已得到充分验证，于2016年经美国FDA批准获得非小细胞肺癌适应症。

2020年ESMO大会公布以上两项研究的随访数据。POPLAR研究中，阿替利珠单抗及多西他赛4年OS率分别为14.8%、8.4%。OAK研究4年OS率分别为15.5%、8.7%，较前略有提高。且在各组织学类型及不同PD-L1表达水平亚组中均观察到阿替利珠单抗可为患者带来长期OS获益。

我有一例参加OAK研究的患者，2015年11月确诊为IV期肺鳞癌，经过二线化疗后进展，入组OAK研究。自2016年11月至今，用阿替利珠单抗112次，病灶显著缓解，目前影像学几乎不可见。患者生活质量非常高。阿替利珠单抗在为患者带来长生存的同时，副反应亦很小，患者耐受性较好。

此外，IMpower110研究为一项国际多中心、随机对照III期研究，共入组572例晚期非小细胞肺癌患者，按1：1比例随机分配至阿替利珠单抗治疗组和化疗组。研究终点为PD-L1高表达人群的OS。与传统含铂双药方案相比，阿替利珠单抗一线治疗可显著改善PD-L1高表达晚期非小细胞肺癌患者的中位OS，两组的OS分别为20.2月、13.1月，死亡风险下降41%；12月OS率分别为64.9%、50.6%。在PD-L1高表达人群中，中位PFS分别为8.1月、5.0月；ORR率分别为38.3%、28.6%。

基于IMpower110研究结果，美国FDA批准阿替利珠单抗用于一线治疗PD-L1高表达、驱动基因阴性的转移性非小细胞肺癌患者。基于对研究中PD-L1高表达受试者分析结果，其获批适应症在我国存在一定附加条件：可用于经国家药品监督管理局批准的检测方法评估为≥50%肿瘤细胞PD-L1染色阳性（TC≥50%），或肿瘤浸润PD-L1阳性免疫细胞（IC）覆盖≥10%的肿瘤面积（IC≥10%）的EGFR及ALK阴性的转移性非小细胞肺癌患者的一线单药治疗。

阿替利珠单抗不良反应可控，书写肺癌慢病化时代华丽篇章

夏国豪教授：现阶段的晚期肺癌患者经过综合治疗之后，已经可以得到较长期的生存，肺癌逐步进入慢病化时代。其中免疫治疗的出现，可使早期及晚期肺癌患者的生存得到进一步延长。

既往化疗时代，药物副反应较大，患者五年生存率较低，预后普遍较差，且患者的治疗体验非常差。以阿替利珠单抗为例，与化疗相比，其能够显著延长患者生存，不良反应少且可控，绝大多数患者耐受性良好。对于难以耐受铂类化疗的患者，阿替利珠单抗不失为一个很好的选择。IPSOS研究为一项III期全球多中心、开放标签、随机对照研究，在不适合铂类化疗的非小细胞肺癌患者中进行一线阿替利珠单抗对比单药化疗。结果显示与单药化疗相比，阿替利珠单抗具有总生存的获益，且无新的不良事件出现。因此，免疫治疗真正推动肺癌慢病化和患者的长期生存。

目前阿替利珠单抗在中国获批适应症为单药一线治疗PD-L1高表达的非小细胞肺癌；或一线联合培美曲塞及铂类化疗用于EGFR及ALK阴性的转移性肺鳞状非小细胞肺癌；以及PD-L1染色阳性（≥1%肿瘤细胞）、经手术切除、以铂类为基础化疗后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者的辅助治疗。

我有一例高龄（＞70岁）IIIA期肺鳞癌患者，术后拒绝行化疗。该患者PD-L1表达阳性，因此进行阿替利珠单抗辅助治疗。尽管患者基础疾病较多，治疗过程顺利，无明显不良反应，患者依从性非常高。目前治疗仍在进行中，不良反应总体轻微可控。

筛选免疫治疗获益人群刻不容缓，新型免疫治疗策略拭目以待

夏国豪教授：随着诊疗技术的发展，晚期非小细胞肺癌的治疗逐渐走向精准化模式。以免疫检查点抑制剂为基础的免疫治疗已成为晚期肺癌的标准治疗方式之一。对于PD-L1高表达人群，免疫单药治疗即可带来显著获益，五年生存率高达32%，大大改善晚期非小细胞肺癌患者的预后。

PD-L1表达≥50%的患者仅占非小细胞肺癌患者总数的29.8%，而免疫治疗单药在PD-L1低表达及不表达人群中的临床获益却并不显著。因此，联合治疗策略对进一步扩大受益人群、提高免疫治疗的社会经济效益均具有重要意义。免疫治疗的联合化疗在驱动基因阴性、晚期非小细胞肺癌非选择性人群中的总体有效率高达60%-70%。尽管可在一定程度上扩大免疫治疗的获益人群，但仍需寻找有效的预测疗效的生物标志物，以进一步的选择获益人群、降低社会成本、进一步延长患者生存。

另一项挑战在于对于绝大多数应用免疫治疗的患者，最终不可避免会发生耐药。目前相关耐药机制尚未明确，缺乏有效治疗手段。因此需积极探索新的治疗策略，以进一步改善晚期非小细胞肺癌患者的生存。对于目前已应用于临床的免疫治疗联合抗血管生成治疗的chemo-free策略，也需要继续探索和发展。其他发展方面包括与免疫检查点抑制剂的联合（如CTLA-4抑制剂、LAG3抑制剂等）、新型免疫治疗策略（如细胞免疫治疗）；CAR-T/CAR-NK在临床中的安全性及优效性的临床研究；溶瘤病毒、肿瘤疫苗等治疗的探索。肿瘤方面免疫治疗的领域还在持续拓宽，随着抗肿瘤治疗的不断发展，相信非小细胞肺癌患者的生存将会大大延长。

责任编辑：CY
排版编辑：Crystal