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HAIC联合靶免三联方案一线治疗晚期肝内胆管癌，兼具疗效与良好安全性

12月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

*此报道将发布于良医汇－肿瘤医生APP

晚期肝内胆管癌（ICC）因其高度侵袭性和预后差而成为全球健康的重大挑战。传统的化疗方法疗效有限，中位总生存期（OS）难以突破一年。随着靶向治疗和免疫治疗的兴起，为更多新策略的探索提供了契机。广东省中山市人民医院的研究团队开展的一项回顾性研究，旨在探索肝动脉灌注化疗（HAIC）联合靶向治疗和免疫治疗的三联方案，对比系统化疗一线治疗晚期ICC的疗效和安全性^[1]。【肿瘤资讯】将该研究的内容整理如下，以飨读者。

研究背景

肝内胆管癌（ICC）占所有新诊断肝恶性肿瘤的20%，近年来全球ICC发病率不断攀升^[2]，手术切除是其主要的根治性治疗方法。然而，大多数患者在诊断时已处于晚期，无法手术。在可手术切除的ICC患者中，两年内复发率可达60%，仅9%可再次行手术治疗，5年生存率低于5%^[3]。对于不可切除的ICC患者（uICC），全身化疗是主要的治疗手段，吉西他滨联合顺铂通常被用作晚期ICC的主要全身化疗方案，然而，该化疗方案中位总生存期（OS）仅为11.7个月^[4]；吉西他滨联合奥沙利铂也是晚期ICC常用的全身化疗方案，其效果与吉西他滨联合顺铂相当，临床获益有限。因此，亟需探索新的治疗策略以改善这类患者的预后。

肝动脉灌注化疗（HAIC）是一种通过微创方法将导管插入肝脏肿瘤的动脉供血中，并持续注入高浓度化疗药物以最大化破坏肿瘤细胞的治疗方法。此外，由于肝脏的首过效应，大多数化疗药物在经过肝代谢后系统暴露量降低，从而减少了系统性毒副作用，且既往已有研究表明，HAIC可以改善ICC患者的生存^[5]。然而在晚期ICC患者中，大多数患者存在肝外淋巴结转移和/或远处转移，这限制了单纯HAIC对肝外病变的疗效。靶向治疗和免疫治疗是治疗肝外病变的良好选择。仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤增殖效应。已有研究表明，仑伐替尼在治疗晚期ICC患者中具较强的抗肿瘤活性。PD-1免疫检查点阻断剂也在晚期ICC治疗中显示出疗效。但单独使用靶向治疗或免疫治疗在晚期ICC患者中的疗效并不令人满意。

基于HAIC、仑伐替尼和PD-1抑制剂在抗肿瘤治疗中各具有不同的作用机制，因此，研究者假设这三种治疗的联合使用将改善晚期ICC患者的生存结果。这项回顾性研究探索了HAIC+仑伐替尼+PD-1抑制剂联合方案对比系统化疗（吉西他滨+顺铂）一线治疗晚期ICC患者的临床疗效和安全性。

研究方法

研究纳入了2020年7月至2023年1月在中山市人民医院接受HAIC联合仑伐替尼和PD-1抑制剂（HAIC+L+P组，n=51）或顺铂+吉西他滨系统化疗（SC组，n=39）的晚期ICC患者。研究主要终点为总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和治疗相关不良事件（TRAEs）。

研究结果

根据mRECIST标准，HAIC+L+P组和SC组的ORR分别为54.9%和30.8%（P=0.04），DCR分别为90.2%和69.2%（P=0.02）；根据RECIST 1.1标准，HAIC+L+P组和SC组的ORR分别为43.1%和20.5%（P=0.04），DCR分别为90.2%和69.2%（P=0.02）（表1）。HAIC+L+P组与SC组相比，肝内靶病灶的最大直径显著更小（P＜0.001）（图1）。HAIC+L+P组的中位总生存（mOS）分别为16.8个月vs 11.0个月（P=0.01）（图2A），中位无进展生存（mPFS）分别为12.0个月vs 6.9个月（P＜0.01），较SC组延长（图2B）。

图1 肝内靶病变肿瘤大小变化的瀑布图

图2 （A）mOS分别为16.8个月和11.0个月；（B）mPFS为12.0个月和6.9个月；（C）mDOR （mRECIST）分别为13.5个月和11.5个月；（D）mDOR （RECIST1.1）分别为13.5个月和11.1个月

在mRECIST评估下，HAIC+L+P组和SC组的中位缓解持续时间（mDOR）分别为13.5个月和11.5个月，差异无统计学差异（P=0.58）（图2C）；根据RECIST1.1， HAIC+L+P组和SC组的mDOR分别为13.5个月和11.1个月，差异也无统计学意义（P=0.18）（图2D）。

表1 两组患者根据mRECIST和RECIST1.1标准通过影像学特征评估治疗反应。CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展；ORR：客观缓解率；DCR：疾病控制率

在单变量分析中，ECOG ≥ 1、Child-Pugh B级、存在淋巴结转移、存在肝外转移、TMN分期3/4和存在肝静脉侵犯是OS的独立风险因素。影响PFS的因素包括肝硬化、ECOG ≥ 1、Child-Pugh B级、存在淋巴结转移、存在肝外转移和TMN分期3/4。

在治疗安全性方面，HAIC+L+P组中ALT和AST水平升高更为常见，而SC组中白细胞减少症、血小板减少症、恶心呕吐和疲劳更为常见。在HAIC+L+P组中，有2例患者发生仑伐替尼减量，无患者中断或减少PD-1抑制剂的使用。

研究讨论与小结

ICC患者多为晚期诊断，无手术指征，病情进展迅速，预后极差。晚期ICC患者的治疗困难，提高患者的生存率一直是临床优先考虑的问题。该项研究发现，与一线系统化疗（顺铂+吉西他滨）相比，HAIC+L+P组的mOS和mPFS明显延长，ORR （RECIST 1.1）和DCR （RECIST1.1和mRECIST）更高。在HAIC+L+P组中，肝内肿瘤直径的减小也更为明显。上述研究结果表明，HAIC+L+P治疗可以提高晚期ICC患者的肿瘤治疗反应，改善患者生存预后。

HAIC似乎在晚期ICC的局部治疗中显示了明显的优势。其通过将导管精确插入肝动脉，直接向肝脏靶病灶输送大量的化疗药物，可用于治疗弥漫性病变、门静脉癌栓、肝静脉癌栓，不受肿瘤大小或部位的限制。HAIC可以将药物浓度集中在肝脏中，较系统给药高400倍，并通过肝脏的首过效应降低系统化疗药物的水平，减少系统毒性和不良反应。但肝脏的首过效应，可能会导致对肝外病变和进展控制不足。靶向治疗和免疫治疗结合的系统治疗是有效补充。仑伐替尼通过抑制多个酪氨酸激酶，特别是靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）1~3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1~4、RET、KIT和血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）。其在多种实体瘤中通过抑制肿瘤血管生成发挥抗肿瘤作用。而部分上述受体即在ICC中高度表达，其中对于FGFR2靶点目前也已经有相对成熟的治疗策略。免疫治疗是近年来治疗各种肿瘤的突破性治疗方法，既往关于ICC的研究表明，免疫治疗可能是化疗耐药患者的治疗选择之一。一项对42例晚期ICC患者进行PD-1抑制剂治疗的回顾性研究发现，mOS、mPFS和中位至进展时间（mTTP）分别为19.3个月、11.6个月和11.6个月，显示出良好的抗肿瘤疗效^[6]。

该研究的结果提示，HAIC联合仑伐替尼和PD-1抑制剂的治疗组合治疗晚期ICC优于传统的一线系统化疗。这项研究中的局部联合靶免三联方案提高了肿瘤缓解率，增加了OS和PFS，不良事件发生率较低。尽管如此，该研究尚存在一定的局限性，包括治疗策略的选择依赖于医生和患者的偏好，这可能会引入选择偏差；作为单中心回顾性分析，其结果的普适性受限；样本量小；HAIC+L+P组的平均随访时间相对较短。未来的研究应优先考虑前瞻性、大样本、随机对照试验来验证该研究的发现。

参考文献

[1] Lin Z, Zou X, Hu X, et al. Efficacy analysis of HAIC combined with lenvatinib plus PD1 inhibitor vs. first-line systemic chemotherapy for advanced intrahepatic cholangiocarcinoma. Sci Rep. 2024;14(1):23961.
[2] Florio, A. A. et al. Global trends in intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma incidence from 1993 to 2012. Cancer. 126, 2666–2678 (2020).
[3] Banales, J. M. et al. Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.17, 557–588 (2020).
[4] Valle, J. et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl. J. Med. 362, 1273–1281 (2010).
[5] Ishii, M., Itano, O., Morinaga, J., Shirakawa, H. & Itano, S. Potential efficacy of hepatic arterial infusion chemotherapy using gemcitabine, cisplatin, and 5-fluorouracil for intrahepatic cholangiocarcinoma. PLoS One. 17, e0266707 (2022).
[6] Deng, M. et al. Real-world outcomes of patients with advanced intrahepatic cholangiocarcinoma treated with programmed cell death protein-1-targeted immunotherapy. Ann. Med. 54, 803–811 (2022).

本材料由阿斯利康公司提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于产品推广目的。涉及具体药物使用，请参考相关药品说明书。

审批编码:CN-150134

有效期至:2025/06/30

责任编辑：肿瘤资讯-小编
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