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抗血管生成药物及免疫检查点抑制剂肝动脉灌注化疗治疗不可切除性肝细胞癌及荟萃分析

2024年12月28日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

*此报道将发布于良医汇-肿瘤医生APP


近期,World Journal of Gastroenterology杂志发表了一项荟萃分析,表明基于肝动脉灌注化疗(HAIC)的治疗方案可能是治疗不可切除肝细胞癌(uHCC)的最佳选择。研究发现,与单纯使用血管生成抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂相比,HAIC联合血管生成抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂(三联疗法)可显著延长uHCC患者的总生存期,但不良事件发生率也更高。【肿瘤资讯】小编整理了其中重点信息,以飨读者。

研究背景

原发性肝癌是全球常见的消化系统恶性肿瘤,而我国是肝癌高发地区,每年新发病例和死亡病例分别高达约41万和39.1万,位居我国癌症死亡原因的第二位。肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌的主要病理类型,由于其亚临床期通常缺乏明显症状,导致大多数患者确诊时已处于晚期,仅不到30%的患者有机会进行手术切除。

目前,索拉非尼和仑伐替尼已被多个权威指南推荐为晚期HCC的一线治疗药物。IMbrave150试验的结果更是开启了HCC治疗的新时代,血管生成抑制剂联合程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1(PD-1/PD-L1)阻断剂的方案逐渐成为新的标准一线治疗方案。

然而,针对不可切除肝细胞癌(uHCC)的最佳治疗方案仍存在争议。FOHAIC研究显示,对于uHCC患者,采用FOLFOX方案的肝动脉灌注化疗(HAIC)比索拉非尼更有效。此外,多项研究表明,三联疗法(HAIC联合血管生成抑制剂和PD-1/PD-L1阻断剂)或可进一步改善uHCC患者的预后。

该研究旨在通过网络荟萃分析和真实世界数据研究,探讨uHCC的最佳治疗方案,并评估三联疗法在现实条件下的安全性和有效性。

研究方法

该研究采用网络荟萃分析和真实世界研究相结合的方法。首先,对PubMed、Embase和Cochrane Library数据库进行文献检索,纳入2018年1月至2023年1月期间发表的关于uHCC治疗的随机对照试验,提取相关数据并进行网络荟萃分析,比较不同治疗方案的疗效。

其次,回顾性分析2018年1月至2023年4月期间在中国广州中山大学肿瘤医院接受三联疗法或血管生成抑制剂联合PD-1/PD-L1阻断剂(AIPB)治疗的晚期HCC患者的临床资料。通过倾向评分匹配(PSM)平衡两组间的基线特征,并比较两组患者的总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和不良事件(AE)发生率等指标。

研究结果

uHCC一线治疗的网络荟萃分析结果

通过对PubMed、Embase和Cochrane Library数据库的检索,最终纳入了13项研究,共计7817名患者,涉及15种不同的干预措施。所有研究均报告了实体肿瘤1.1疗效评价标准的ORR和HR。

网络荟萃分析结果显示,研究之间没有显著异质性。与索拉非尼相比,HAIC取得了最佳的ORR结果HR = 35.66;95% CI:9.94–249.91;P = 0.952)。此外,HAIC联合索拉非尼获得的HR最低(HR = 0.36;95% CI:0.25–0.52;P = 0.891),提示其相比单独使用索拉非尼可能具有更好的生存获益。

回顾性研究结果

该研究共纳入了442例uHCC患者,其中324例接受三联疗法,118例接受AIPB疗法。经过倾向评分匹配(PSM)后,最终纳入分析的三联疗法组和AIPB组各有88例患者,两组的基线特征均衡可比(表1)。

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表1. 倾向评分匹配之前或之后的基线特征

治疗效果方面,三联疗法组的客观缓解率(ORR)显著高于AIPB组(55.7% vs 35.2%,P = 0.032)。Kaplan-Meier生存分析显示,三联疗法组的中位无进展生存期(PFS)为12.5个月,显著长于AIPB组的7.8个月(P = 0.036);三联疗法组的中位总生存期(OS)为31.6个月,也显著长于AIPB组的14.6个月(HR = 2.42,95% CI 1.49–3.92,P < 0.001)。

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图1. 三联疗法组和血管生成抑制剂联合PD-1/PD-L1组的无进展生存期和总生存期的Kaplan-Meier曲线

亚组分析显示,三联疗法在大多数患者亚组中均表现出更优的疗效,尤其是在男性、Child-Pugh A级、年龄<60岁以及诊断为多发性肿瘤或肝外转移的患者中。

安全性方面,三联疗法组的不良事件(AE)发生率高于AIPB组 (94.3% vs 75.4%,P < 0.001),但3~4级AE发生率差异无统计学意义,且未发生5级AE。 三联疗法组最常见的AE是腹痛,发生率为79.8%(表2)。

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表2.不良事件结果

多因素分析显示,Child-Pugh B级和多灶性肿瘤是uHCC患者长期生存的不良预后因素,而HAIC治疗轮次>4次则为独立的保护因素(图2)。

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图2. COX回归森林图

讨论

尽管AIPB方案已被权威指南推荐为uHCC的一线治疗方案,但其在临床应用中存在一些局限性,例如肝脏的免疫耐受状态可能降低其疗效,且对于Vp4、胆管侵犯或肿瘤占据肝脏≥50%的患者,AIPB的疗效可能会显著降低。

这项研究的网络荟萃分析结果显示,HAIC联合索拉非尼或单独使用HAIC治疗uHCC的效果可能优于AIPB方案。回顾性研究结果也证实,三联疗法(HAIC联合血管生成抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂)能够显著提高uHCC患者的ORR,并延长PFS和OS,其疗效优于大多数已报道的AIPB方案。这可能是由于HAIC能够诱导免疫原性细胞死亡,并与血管生成抑制剂协同增强PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。

此外,该研究还发现,HAIC治疗轮次>4次是uHCC患者长期生存的保护因素,而多发性肝病变则为危险因素。安全性方面,三联疗法的不良反应发生率较高,但主要为可控的1~2级AE,且未发生5级AE。

该研究的荟萃分析和回顾性研究结果均表明,基于HAIC的治疗方案,尤其是三联疗法,能够有效改善uHCC患者的预后,ORR、PFS和OS均优于AIPB方案,但不良事件发生率也更高。

参考文献

Cao YZ, et. al. Hepatic arterial infusion chemotherapy with anti-angiogenesis agents and immune checkpoint inhibitors for unresectable hepatocellular carcinoma and meta-analysis. World J Gastroenterol. 2024 Jan 28;30(4):318-331.

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审批编码:CN-150349

有效期至:2025/06/30

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评论
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