新型冠状病毒引发了一场全球性的重大健康危机，至今仍然持续蔓延，不仅严重影响我们的日常生活，也对医疗活动产生了重大影响。为了努力降低患者和医务人员的风险，医疗机构尝试了很多手段，包括区分医疗活动优先级、采取保守治疗和延长门诊间期等等。
在疫情流行期间，肿瘤患者也需要更多的关注。因为癌症的危险度高，推迟治疗会降低治愈率、影响疗效，即使在传染病流行期间，癌症治疗也是医疗活动的优先事项。同时，癌症患者是一个更脆弱的群体，比健康人更容易受到SARS-CoV-2感染，且感染的预后也相对更差。对于患有多种疾病和/或年龄较大的患者，癌症病史普遍被认为是潜在的独立预后风险因素[1]。疫情期间，有限的医疗资源和患者感染问题，都会对乳腺癌患者的治疗策略造成重大影响，本文对国内外指南推荐和相关文献做了总结和梳理。
为了改善疫情期间乳腺癌患者的治疗策略，综合考虑受限的医疗资源和对患者保护的需要， ESMO、ASCO、ASBS（American Society of Breast Surgeons）、JBCS (Japan Breast Cancer Society)等学会都推出了疫情流行期间患者管理指南[2, 3]，指出在病毒流行期间，应尽量减少就诊次数，通过远程医疗完成诊疗；如果必须就诊，需仔细权衡病毒传播风险和面诊需求，做好防护，保持安全距离并带好口罩。为了实现诊疗资源的合理分配，这些权威指南针对疫情期间医疗活动的优先级给出指导[2-4]，主要考虑患者病情的严重程度和治疗的有效性：病情不稳定、危及生命或延迟治疗可能改变预后的患者被列为高优先级，治疗可以推迟到病毒流行结束而不会对生存产生不利影响的患者被列为低优先级。2023年CSCO指南也指出疫情流行期间患者管理的主要目标是“保护肿瘤患者免受病毒感染、保证抗肿瘤治疗的连续性”。
手术治疗
医疗资源受限和患者感染都会造成乳腺癌患者手术延迟。手术可以延迟多久，需要考虑肿瘤生物学特性、临床症状和患者意愿及顾虑，所有决定前必须充分告知患者治疗计划在新冠期间的获益和风险，评估患者意愿和期望。
ESMO专家观点认为，原发、低风险的早期乳腺癌的手术可以安全地推迟12周，除非肿瘤表现出高侵袭性的生物学特性。在手术推迟期间应考虑加入新辅助治疗。新辅助化疗有免疫抑制风险，治疗期间需要注意患者防护。
对HR阳性乳腺癌，新辅助化疗可转为内分泌治疗，早期HR阳性乳腺癌术前6-12个月的新辅助内分泌治疗可以抵消手术延期带来的危害[5]。根据美国一项纳入2791患者的真实世界研究数据，2020年3月至2021年3月期间，因为新冠流行影响，31.3% ER+患者接受了额外的新辅助内分泌治疗，年龄越高的患者越可能接受新辅助内分泌治疗 (OR 1.09；p=0.001)[6]。另有队列研究显示，这种新辅助内分泌治疗导致的手术延迟并未增加肿瘤的临床和病理分期[7, 8]。
绝经后患者的新辅助内分泌治疗方案优先推荐使用AI，比使用他莫昔芬有更好的临床反应率[9]。对于绝经前患者，GnRHa联合AI可能是比他莫昔芬更好的选择。一项针对HR+HER2-的绝经前乳腺癌患者随机对照研究，对比了不同的新辅助内分泌治疗方案，结果表明，在新辅助治疗的24周内，GnRHa联合芳香化酶抑制剂比单用他莫昔芬组获得了更高的ORR（70.4% vs 50.5%）[10]。
值得注意的是，部分HR+患者对内分泌治疗的敏感性不足，应优先进行早期手术或新辅助化疗，ER/PR表达水平和新辅助内分泌治疗后Ki-67水平是目前分析内分泌治疗敏感性的重要病理因素。Dowsett等总结了目前新辅助内分泌治疗临床试验的数据，给出了绝经后患者选择新辅助内分泌治疗的临床路径（图1）[11]，但绝经前患者的可用数据太少，无法提供参考。
图1 流程图：指导ER+HER2-绝经后患者选择新辅助内分泌治疗或手术/新辅助化疗
HR阴性乳腺癌患者手术条件受限时，JBCS指南指出可适当放宽新辅助化疗适应症，也可以出于便利性考虑，在新辅助化疗期间提前进行手术[4]。新辅助化疗结束后的患者，可以延迟手术至8周内。一项纳入1101名新辅助化疗患者的回顾性研究表明，新辅助化疗到手术间隔在8周以内的患者具有相同的OS和RFS[12]。对新辅助治疗反应良好、新辅助治疗后不具备手术条件的患者，可以再进行一期治疗以保护患者。
对于新诊断的复发性乳腺癌，首选策略是进行分期评估[3]，只有在没有转移性疾病时才需要手术。这类局部复发的患者手术决策需要进行多学科会诊，权衡即刻接受根治手术和系统性治疗后延期手术的潜在获益及持续生存获益。
此外，手术延期会给患者造成巨大的心理负担，医护人员应该提供适当的精神支持。
表1 ESMO指南对手术治疗优先级的评估
早期乳腺癌药物治疗
在病毒流行期间，药物治疗的目标是尽量减少患者就诊次数，保护患者安全，在提供有效治疗的同时节约医疗资源。大流行期间，药品采购链的中断和药物选择环境的改变都会影响治疗方案选择。
辅助内分泌治疗预期不会有重大变化，因为内分泌治疗不会对免疫系统功能产生重大影响，可在COVID-19大流行期间持续使用。他莫昔芬、芳香化酶抑制剂、促黄体生成素释放激素激动剂(GNRHa))安全性较高，治疗相关副作用和并发症相对容易通过远程医疗进行监测和管理。为减少就诊次数，ASBS、JBCS、CSCO指南推荐GnRHa可以选择每3个月使用一次的长效剂型[3, 4]。此外，如果正在服用他莫昔芬的乳腺癌患者感染了SARS-CoV-2，应该暂停治疗并采取措施预防血栓形成，因为新冠重症感染的患者发生血栓栓塞事件的风险很高，而他莫昔芬会增加血栓栓塞的风险。
化疗会对免疫系统造成损伤，指南推荐严格掌握辅助化疗的适应症，避免不必要的化疗。一项针对欧洲377家乳腺癌治疗中心的调查显示，67%的医生认为化疗增加了发生COVID-19并发症的风险，51%的医生修改了化疗方案，18.8%的医生增加了基因检测评估患者是否可以豁免化疗[13]。但这些举措是否影响患者预后还等待后续的研究数据验证。三阴性乳腺癌患者应接受化疗，可以考虑缩短周期或剂量调整方案，单药序贯治疗可减少治疗并发症而不影响疗效，便于安全管理和方案调整。目前接受新辅助或辅助化疗的所有患者应完成已在进行的标准方案。接受化疗的患者应接受适当的支持治疗，以减少对免疫系统的抑制，比如使用粒细胞刺激因子(G-CSF)进行一级预防和减少地塞米松的使用。
抗HER-2治疗本身不影响免疫功能，1期或2期HER2+患者可以考虑在新辅助或辅助治疗中使用与化疗联合曲妥珠方案效果相当的T-DM1(±帕妥珠单抗)，以减少中性粒细胞减少、就诊次数和类固醇使用。CSCO指南提出HER2+患者的新辅助治疗可以在曲妥珠联合帕妥珠单抗的基础上，联合白蛋白紫杉醇。以曲妥珠为基础的辅助治疗方案可以在不影响特定患者预后的情况下从12个月缩短至6个月。[3]
表2 ESMO指南对早期乳腺癌药物治疗优先级的评估
转移性乳腺癌药物治疗
为了减少门诊就诊次数、血液检查和严重副作用的发生，许多转移性肿瘤患者需要调整全身治疗的剂量和方案，无肿瘤进展体征或症状的患者可推迟常规复诊。
对ER+的转移性乳腺癌患者使用口服靶向药物(CDK4/6i、mTOR和PIK3CA抑制剂等)时，必须权衡不良事件增加的风险，尽量选择肺毒性相对较低的药物。CDK4/6抑制剂在晚期HR+乳腺癌的一线/二线治疗具有显著临床优势，但使用细胞周期阻滞剂会由于造血干细胞增殖减少而产生骨髓抑制作用，导致中性粒细胞减少。如果单用内分泌治疗就可以实现较高可能的肿瘤控制 (晚期一线、无内分泌治疗史、无内脏转移的患者)，则可以延迟CDK4/6抑制剂的使用[14]。
对于HER2+转移性乳腺癌，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和相关的HER2抗体-药物偶联物可以选择频率较低的给药间隔方案（治疗间隔可延长至4周）。使用曲妥珠治疗、肿瘤控制时间>2年且实现疾病最小负荷的HER2 +患者可考虑中断维持治疗[15]。对于已经感染的乳腺癌患者，目前还不清楚在感染解决后需要延迟多久才能开始/重新开始抗癌治疗。ASCO指南提出，如果决定中断治疗，那么在COVID-19的症状解决、病毒检测阴性之前，不应该恢复治疗，除非癌症正在迅速发展、癌症治疗的效益非常高。
表3 ESMO指南对转移性乳腺癌药物治疗优先级的评估
新冠疫情等公共卫生服务受到冲击和挑战时，一个成熟的、优化的诊疗流程，能为乳腺癌患者提供最合适的医疗服务。在疫情流行期间，医生需要了解快速变化中的医疗条件和资源，以及各种治疗带来的获益和风险，以便做出有利于患者、医护人员和医疗系统的决策。常常需要考虑供应和设备库存(呼吸机、个人防护装备)、重症监护、住院床位、感染SARS CoV-2的医护人员比例等等，以及治疗是否会使医护人员处于危险之中。随着疫情的演变，我们越来越了解病毒传播规律和病毒对卫生系统的影响，应对疫情和这种环境下的乳腺癌治疗也建立起更多的经验。希望后续涌现更多对中国现有病毒流行模式下临床数据的总结，为临床提供更高效、合理的决策指导。
1. Liang, W., et al., Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China. Lancet Oncol, 2020. 21(3): p. 335-337.
2. de Azambuja, E., et al., ESMO Management and treatment adapted recommendations in the COVID-19 era: Breast Cancer. ESMO Open, 2020. 5(Suppl 3): p. e000793.
3. Dietz, J.R., et al., Recommendations for prioritization, treatment, and triage of breast cancer patients during the COVID-19 pandemic. the COVID-19 pandemic breast cancer consortium. Breast Cancer Res Treat, 2020. 181(3): p. 487-497.
4. Kawate, T., et al., Recommendations for the management of breast cancer patients during the COVID-19 pandemic from the Japan Breast Cancer Society. Breast Cancer, 2021. 28(2): p. 247-253.
5. Smith, I.E., et al., Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in combination: the Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial. J Clin Oncol, 2005. 23(22): p. 5108-16.
6. Wilke, L.G., et al., Analysis of the Impact of the COVID-19 Pandemic on the Multidisciplinary Management of Breast Cancer: Review from the American Society of Breast Surgeons COVID-19 and Mastery Registries. Ann Surg Oncol, 2021. 28(10): p. 5535-5543.
7. Iles, K.A., et al., Bridging Endocrine Therapy for HR+/HER2- Resectable Breast Cancer: Is it Safe? Am Surg, 2022. 88(3): p. 471-479.
8. Di Lena, É., et al., Delays in operative management of early-stage, estrogen receptor-positive breast cancer during the COVID-19 pandemic: A multi-institutional matched historical cohort study. Surgery, 2022. 171(3): p. 666-672.
9. Ellis, M.J., et al., Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1- and/or ErbB-2-positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial. J Clin Oncol, 2001. 19(18): p. 3808-16.
10. Masuda, N., et al., Neoadjuvant anastrozole versus tamoxifen in patients receiving goserelin for premenopausal breast cancer (STAGE): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2012. 13(4): p. 345-52.
11. Dowsett, M., et al., Evidence-based guidelines for managing patients with primary ER+ HER2- breast cancer deferred from surgery due to the COVID-19 pandemic. NPJ Breast Cancer, 2020. 6: p. 21.
12. Sanford, R.A., et al., Impact of Time from Completion of Neoadjuvant Chemotherapy to Surgery on Survival Outcomes in Breast Cancer Patients. Ann Surg Oncol, 2016. 23(5): p. 1515-21.
13. Gasparri, M.L., et al., Changes in breast cancer management during the Corona Virus Disease 19 pandemic: An international survey of the European Breast Cancer Research Association of Surgical Trialists (EUBREAST). Breast, 2020. 52: p. 110-115.
14. Spring, L.M., et al., Cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors for hormone receptor-positive breast cancer: past, present, and future. Lancet, 2020. 395(10226): p. 817-827.
15. Moilanen, T., et al., Retrospective analysis of HER2 therapy interruption in patients responding to the treatment in metastatic HER2+ breast cancer. ESMO Open, 2017. 2(3): p. e000202.
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