免疫治疗时代下，III期肺癌患者的治疗思考
当前领域的现状
陈华林教授：我们知道在所有肺癌患者中，80%~85%为NSCLC，约三分之一的NSCLC 患者初诊时为Ⅲ期，Ⅲ期NSCLC 的治疗方式最复杂、最需要多学科团队综合治疗的。从治疗手段上可以分为可切除的，和不可切除的。
对于可切除Ⅲ期NSCLC，《2022中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南》推荐进行以手术为基础的围手术期综合治疗，目前主要为新辅助化疗+手术+辅助化疗或手术+辅助化疗。虽然这些患者可接受手术切除，但仍面临着术后易复发、长期生存不佳等未被满足的需求。随着IMpower010、CheckMate-816、ADAURA等研究结果的发布，为可切除Ⅲ期NSCLC带来了更好的围手术期免疫/靶向治疗方案，以及长期生存的希望。
CheckMate⁃816研究入组ⅠB（≥4 cm）⁃ⅢA期可切除NSCLC患者，研究显示，与传统化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗可以显著提高pCR率［24.0% vs. 2.2%，比值比（OR）=13.94，P<0.000 1］，2022 年AACR会议上更新了该研究的无事件生存率（EFS）结果，纳武利尤单抗+化疗较单纯化疗显著改善患者的EFS（中位EFS 31.6 个月vs. 20.8 个月，HR=0.63，97.38%CI 0.43~0.91，P=0.005 2）。对于这些驱动基因阴性的Ⅲ期NSCLC，可考虑新辅助免疫治疗[1]。
正在进行中的肺癌围术期免疫治疗临床试验可分为3类：单纯新辅助、单纯辅助以及新辅助⁃手术⁃辅助临床研究。目前更多的研究集中在免疫联合化疗在围手术期中的应用。例如CheckMate⁃77T、KEYNOTE⁃671、IMpower⁃030、AEGEAN 等。对于驱动基因阴性的Ⅲ 期NSCLC，围术期免疫联合化疗是未来的趋势。不可手术III期NSCLC患者是一类特殊的存在，是肺癌诊疗中的深水区，疾病的异质性，诊疗的复杂性，观念的多样性，让每一个III期不可切NSCLC患者的治疗仿佛都不一样。多学科诊疗在这部分患者中的作用体现的尤其明显。PACIFIC研究是不可手术III期NSCLC患者治疗领域的代表性研究，首次分析的PFS结果于2017年9月荣登《新英格兰医学杂志》，结果显示，免疫治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为16.8个月和5.6个月，将疾病进展/死亡风险降低48%，2021年ASCO年会，PACIFIC研究公布了第五次更新、随访接近5年的数据，两组中位OS分别为47.5个月和29.1个月，HR=0.72[2,3]。它改变了局晚期NSCLC的治疗模式，使同步放化疗（cCRT）+免疫巩固治疗成为了局晚期NSCLC的标准治疗。但该研究仍有以下问题值得进一步探索：不同基线特征患者是否获益（PACIFIC研究纳入IIIA期、非鳞癌和PS为0的患者较多）、中国患者是否能获益（PACIFIC研究亚裔患者较少，研究结果是否可外推至中国患者尚不明确）、可重复性（PACIFIC研究仅证实了cCRT后免疫巩固治疗的获益）、sCRT序贯免疫巩固治疗获益情况未知。
301模式介绍
陈华林教授：为了进一步填补空白，推动临床诊疗发展，解决上述问题，由吴一龙教授团队牵头的GEMSTONE-301研究，旨在探索舒格利单抗用于接受含铂方案cCRT或sCRT后，未出现疾病进展的局部晚期、不可切除Ⅲ期NSCLC患者巩固治疗疗效与安全性。与PACIFIC研究相比，GEMSTONE-301研究纳入了接受sCRT的患者，有望为更多患者创造接受免疫巩固治疗的机会，该研究面对中国人群，纳入患者均为驱动基因阴性型的患者，广泛涵盖鳞癌患者、腺癌的患者，包含ⅢA、ⅢB和ⅢC期的不可切除的局部晚期NSCLC患者，且患者人群比例更符合临床真实世界情况。此外，GEMSTONE-301研究不仅纳入了接受cCRT的患者，而且纳入sCRT的患者，为此类患者的临床治疗提供依据。基线特征显示，GEMSTONE-301研究入组人群更加“难治”，IIIB/IIIC期较多、鳞癌较多
2022年WCLC中，GEMSTONE-301研究的最终PFS分析的数据。至数据截止日期（2022年3月1日），舒格利单抗组和安慰剂组的中位随访时间分别为27.1个月和23.5个月。相较安慰剂组，舒格利单抗组的PFS显著改善（10.5个月 vs 6.2个月，HR：0.65，P=0.0012），其中，接受sCRT的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为8.1个月（3.4,10.6）和4.1个月（2.1,6.1）（分层HR：0.57）；接受cCRT的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为15.7个月（9.0，24.4）和8.3个月（5.8，24.8）（分层HR：0.71）。虽然至数据截止日期，OS数据还未成熟，但相较安慰剂组，舒格利单抗组的OS呈获益趋势（不论是接受sCRT的患者，还是接受cCRT的患者）。舒格利单抗在为患者带来切实疗效的同时，是否会给患者带来更多的不良反应，是我们关注的重点之一。GEMSTONE-301研究数据显示，舒格利单抗组与安慰剂组患者治疗期间不良事件（TEAE）发生率分别为78.4%和64.3%，3级以上TEAE发生率分别为11.4%和5.6%，且没有发现新的安全性信号。舒格利单抗免疫巩固治疗兼顾了疗效与安全性，除此之外，值得一提的是，虽然PACIFIC研究提示，免疫巩固治疗可在所有患者中观察到OS获益，但对于肿瘤细胞PD-L1表达＜1%的患者而言，并没有实际OS获益，这或许预示着GEMSTONE-301研究未来仍有更多值得挖掘之处[4]。
对于GEMSTONE-301研究，我们应关注两点：
第一，对于同步放化疗这组患者，是否与PACIFIC结果相对一致。经过足够长时间的随访，去年WCLC上公布的结果显示，同步放化疗组患者的中位PFS达到15.7个月，这与PACIFIC研究数据非常接近。因此，GEMSTONE-301的数据进一步确认了PACIFIC的研究结果。这提示同步放化疗后接受免疫巩固治疗的优越性。
第二，接受序贯放化疗患者是否也能获益于免疫治疗。GEMSTONE-301清楚地提示，序贯放化疗后巩固免疫治疗的获益程度甚至超过同步放化疗，HR值为0.57，降低疾病复发风险近50%，这是第二点巨大的贡献。经GEMSTONE-301的证实，临床实践中，对于不可切除的患者，不论是同步还是序贯放化疗之后，舒格利单抗均可作为巩固治疗，这得到了中国CDE的批准，也被写入各类指南，也是全球首个提示我们：序贯放化疗之后可使用舒格利单抗作为常规治疗的研究。
GEMSTONE-301研究再一次证明免疫巩固治疗可显著延长患者PFS，肯定了该方案的临床可行性。在接受cCRT的患者中，舒格利单抗的PFS达到了15.7个月，接受sCRT的患者中PFS也达到了稳定的临床获益，填补了免疫巩固治疗对于此类患者的数据空白。不仅如此，舒格利单抗可使患者病灶得到更为持久的缓解，并有望为患者带来更长久的OS，从而帮助患者获得更好的生存获益。
未来的探索方向：
陈华林教授：在PACIFIC和GEMSTONE⁃301研究中，放化疗后免疫巩固治疗已取得了成功。医生们仍在进一步探索Ⅲ期不可切除NSCLC免疫治疗联合放化疗的新模式，免疫检查点抑制剂是否能前移，与放化疗同步甚至先于放化疗进行，新模式的疗效在探索中，安全性问题也值得关注。几种常见的探索性治疗模式包括：
（1）放化疗同步免疫抑制剂治疗，接免疫抑制剂巩固治疗；
（2）化疗诱导治疗后，放化疗同步免疫抑制剂治疗，接免疫抑制剂巩固治疗；
（3）免疫抑制剂诱导治疗之后接放化疗治疗；
（4）免疫抑制剂或者化疗诱导治疗后，经MDT会诊来决定继续接受手术治疗或放化疗疗。入组合适的临床试验也是Ⅲ期不可切除患者的治疗选择之一。
[1]. Nicolas Girard, et al. Nivolumab (NIVO) + platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo as neoadjuvant treatment for resectable (IB-IIIA) non-small cell lung cancer (NSCLC): Event-free survival (EFS) results from the phase 3 CheckMate 816 trial. 2022 AACR abstract CT012.
[2]. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929.
[3]. David R. Spigel, et al. Five-year survival outcomes with durvalumab after chemoradiotherapy inunresectable stage III NSCLC: An update from the PACIFIC trial. 2021 ASCO abstract 8511.
[4]. Y.-L. Wu, et al. Sugemalimab vs Placebo after cCRTor sCRT in pts with Unresectable Stage III NSCLC: Final PFS Analysis of a Phase 3 Study. 2022 WCLC abstract OA 02.05.
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