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MOUNTAINEER最新结果刊登Lancet Oncology，助力FDA首个晚期HER-2阳性结直肠癌适应症

2023年05月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年5月份，美国梅奥诊所（MayoClinic）Prof.Tanios S Bekaii-Saab担任通讯作者于国际肿瘤学知名期刊Lancet Oncology（IF：54.433）发表MOUNTAINEER研究最新结果¹。基于这一研究，早在1月份，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准晚期HER-2阳性结直肠癌患者的首个疗法²。

【肿瘤资讯】与您一起回顾该疗法及相关研究历程。

HER-2阳性转移性结直肠癌的诊治现状

目前，约20%结直肠癌患者确诊时已发生转移，约40%初诊为局部结直肠癌的患者出现复发；标准化疗难治的转移性结直肠癌患者亟需有效的治疗方案。HER-2由HER-2（ERBB2）基因编码，HER-2基因扩增引起HER-2蛋白过表达。转移性结直肠癌患者中HER-2阳性亚型占比为3-5%，RAS野生型结直肠癌患者中则更高，约为10%。

由于抗HER-2单药疗效不足，故既往研究多集中在抗HER-2药物联合其他治疗。

值得一提的疗法及组合有曲妥珠单抗联合拉帕替尼/帕妥珠单抗、抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗等，以上疗法已被写入美国国家综合癌症网络指南（NCCN）的2020年及2021年版。

Kulukian A等人的临床前研究证实，在包括结直肠癌在内的HER-2阳性实体瘤模型中，图卡替尼联合曲妥珠单抗的活性高于单独使用图卡替尼的活性¹。

2023年1月19日，基于MOUNTAINEER试验数据，该疗法入选美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准计划并成功获批。据悉，这是FDA批准的首个治疗HER-2阳性转移性结直肠癌的疗法²。

2期MOUNTAINEER研究设计及最新结果概述

HER-2作为转移性结直肠癌患者的可成药靶点之一，许多相关临床研究接踵而至。

在MOUNTAINEER这项研究中，研究者评估了图卡替尼联合曲妥珠单抗在化疗难治、HER-2阳性、RAS野生型、不可切除/转移性结直肠癌患者的抗肿瘤活性（NCT03043313）¹。

MOUNTAINEER是一项全球性、开放标签的2期研究，入组了来自五个国家（比利时、法国、意大利、西班牙和美国）的34个中心（诊所和医院）的18岁及以上、化疗难治、HER-2阳性、RAS野生型不可切除或转移性结直肠癌患者。

在初期，该研究设计为单队列研究，在中期分析后，该研究队列得以扩展。初期，患者接受图卡替尼（口服，300mg，每天两次）联合曲妥珠单抗（静注，初始负荷剂量8mg/kg，后续剂量6mg/kg，每21天）直至疾病进展；此为队列A。队列扩展后，患者按照4:3被随机分配至图卡替尼联合曲妥珠单抗（队列B）或图卡替尼单药（队列C）治疗，并依据原发肿瘤部位进行分层。

主要终点是队列A及队列B联合盲态独立中央审查（BICR）的客观缓解率，并在所有患者中至少接受一剂研究治疗的HER-2阳性患者接受疗效及安全性评估。

结果显示，2017年8月8日至2021年9月22日期间，共入组117例患者（队列A为45名，队列B为41例，队列C为31例）；其中114例患者被评估为HER-2阳性结直肠癌并接受治疗（在总人群中，队列A为45例，队列B为39例，C组为30例），116例患者接受了至少一剂研究治疗（安全性人群中，队列A为45例，队列B为41例，队列C为30例)。在总人群中，中位年龄为56.0岁（IQR 47–64），66例（58%）为男性，48例（42%）为女性，88例（77%）为白种人，6例（5%）是黑种人或非裔美国人。

截至2022年3月28日，在总人群中，来自队列A和队列B的84例患者中，根据BICR确证性的客观缓解率为38.1%（95% CI 27.7–49.3），其中，3例患者完全缓解，29例患者部分缓解。

在队列A和B中，最常见的不良事件是腹泻（55/86例，64%），最常见的3级或更严重不良事件是高血压（6/86例，7%），3例（3%）患者出现与图卡替尼治疗相关严重不良事件（急性肾损伤、结肠炎和衰弱）。在队列C中，最常见的不良事件是腹泻（10/30例，33%），最常见的3级及以上不良事件是谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高（各2例，7%），1例（3%）患者发生了与图卡替尼治疗相关严重不良事件（用药过量）。未观察到不良事件导致的死亡。治疗组患者的所有死亡均归因于疾病进展。

由此，研究者得出结论，图卡替尼联合曲妥珠单抗具有良好的抗肿瘤活性，且安全性可耐受。作为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个用于转移性结直肠癌的抗HER-2方案，该疗法可作为化疗难治、HER-2阳性转移性结直肠癌的重要治疗选择。

验证性试验3期MOUNTAINEER-03研究设计及概况

MOUNTAINEER-03是一项开放标签的3期随机对照试验，旨在评估图卡替尼联合曲妥珠单抗及mFOLFOX6 vs. mFOLFOX6联合或不联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗在HER-2阳性转移性结直肠癌患者的一线治疗作用（NCT05253651）。作为图卡替尼联合曲妥珠单抗获批的验证性试验，该研究不仅聚焦于该疗法相较于标准疗法的疗效改善，还关注该联合疗法在此类患者的安全性³。

入组患者随机接受图卡替尼、曲妥珠单抗及mFOLFOX6（图卡替尼组）或mFOLFOX6单纯化疗、mFOLFOX6联合贝伐珠单抗、mFOLFOX6联合西妥昔单抗（标准治疗组）。

MOUNTAINEER-03于2022年10月24日启动，预计于2028年4月份完成，目前正在招募患者中。

参考文献

1.Strickler JH, Cercek A, Siena S, André T, Ng K, Van Cutsem E, Wu C, Paulson AS, Hubbard JM, Coveler AL, Fountzilas C, Kardosh A, Kasi PM, Lenz HJ, Ciombor KK, Elez E, Bajor DL, Cremolini C, Sanchez F, Stecher M, Feng W, Bekaii-Saab TS; MOUNTAINEER investigators. Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive, RAS wild-type unresectable or metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023 May;24(5):496-508. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00150-X. PMID: 37142372.

2.https://www.businesswire.com/news/home/20221222005382/en/Seagen-Announces-FDA-Accelerated-Approval-of-TUKYSA%C2%AE-tucatinib-in-Combination-with-Trastuzumab-for-People-with-Previously-Treated-RAS-Wild-Type-HER2-Positive-Metastatic-Colorectal-Cancer

3.https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05253651?term=NCT05253651&draw=2&rank=1

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

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2023年05月09日

邵宜

天津医科大学总医院 | 肿瘤内科

图卡替尼联合曲妥珠单抗具有良好的抗肿瘤活性。