2023年第13届欧洲肺癌大会（ELCC），法国的David Planchard教授就非小细胞肺癌（NSCLC）的BRAF突变和MET外显子14跳跃突变的研究新进展进行了系统介绍。【肿瘤资讯】现将其主要内容整理如下，供专业人士参考。
BRAF突变
BRAF基因位于7q34，其编码的蛋白是RAS-RAF-MEK途径（MAPK途径）的重要组分，MAPK途径的异常改变与多种类型肿瘤的发生发展相关。目前已发现的BRAF基因改变有近300余种，可分为三种类型：I型为BRAF V600D/E/K/R突变，导致BRAF激酶活性明显增加，MAPK途径结构性激活；II型主要是激活区（如K601、L597）和P环（如 G464、G469）突变，导致中-高水平BRAF激酶活性；III型位于P环（G466）、催化环（N581）和DFG域（D594、D596），缺少或为低水平BRAF激酶活性（图1）[1]。V600E突变最为常见，占NSCLC的2.1%[2]。
图1 BRAF突变
靶向BRAF治疗
众所周知，BRAF突变可驱动NSCLC发生发展，含铂化疗疗效差，靶向BRAF治疗是必然趋势。AcSe研究[3]报道，79例≥一线治疗的BRAF V600 NSCLC采用维罗非尼治疗，ORR 43%，mPFS 5.2个月；VE-Basket研究[4]中20例初治和非初治的BRAF V600 NSCLC采用维罗非尼治疗，ORR 42%，mPFS 7.3个月；BRF113928多队列研究[5]中，84例初治和非初治BRAF V600E NSCLC采用达拉非尼治疗，ORR 33%，mPFS 5.5个月。总体而言，单独靶向BRAF治疗虽然有效，但缓解持续时间较短。
研究显示，曲美替尼可抑制BRAF下游蛋白MEK1/2活性[6]，在达拉非尼基础上联合曲美替尼治疗BRAF突变NSCLC可能会有更多获益。BRF113928多队列研究队列B的57例≥一线治疗的NSCLC采用达拉非尼+曲美替尼治疗，ORR 68.4%，mPFS 10.8个月，mOS 18.2个月[7]，队列C的36例初治NSCLC采用达拉非尼+曲美替尼一线治疗，ORR 63.9%，mPFS 10.2个月，mOS 17.3个月[8]。鉴于BRAF/MEK联合治疗疗效显著，检测BRAF V600指导治疗已成为进展期肺腺癌常规推荐。
Encorafenib和binimetinib分别是选择性可逆的BRAF抑制剂和ATP非竞争性可逆的MEK1/2抑制剂，COLUMBUS研究[9]中encorafenib+binimetinib治疗BRAF突变黑色素瘤的缓解持续时间显著优于单药维罗非尼。另一研究中encorafenib+binimetinib+西妥昔单抗治疗BRAF突变结直肠癌的mPFS 9.0个月，优于西妥昔单抗+化疗对照组的5.4个月，死亡HR 0.52[10]。目前有二项BRAF突变NSCLC采用encorafenib+binimetinib治疗的研究正在进行：IFCT-1904研究的队列A为初治NSCLC，队列B为二线治疗NSCLC；PHAROS研究包括３个队列，分别是初治、接受过PD-1/PD-L1抑制剂±含铂化疗治疗和non-BRAF V600E突变的初治和二线治疗NSCLC。
此外一些靶向MAPK途径的新药研究也在进行中，如全RAF抑制剂AZ628、CCT196969和CCT241161，这些药物能抑制活化二聚体，也能抑制活化单体，还能抑制其他RAF家族分子；Paradox breakers如PLX7904和PLX8394，能抑制BRAF同源或异源二聚化，避免MAPK途径反常激活。
值得一提的是，AcSe研究[3]中另有17例non-V600突变NSCLC，维罗非尼单药治疗缓解率0，mPFS 1.8个月，mOS 5.2个月。该结果似表明非V600突变对单独靶向BRAF治疗反应不佳。Su等[11]报道了1例BRAF K601E NSCLC采用达拉非尼+曲美替尼治疗获得持久治疗缓解。因此非V600突变NSCLC的靶向治疗值得进一步探讨。
BRAF突变NSCLC的免疫治疗
一项39例BRAF突变NSCLC的回顾性研究[12]中，V600E NSCLC 21例，non-V600E NSCLC 18例，PD-L1高表达（≥50%）分别为42%和50%，免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的mPFS分别为3.7和4.1个月。一项多中心回顾性研究中，接受过ICI治疗的107例NSCLC中，BRAF V600 26例，ORR 26%，DOR 2.8个月，mPFS 5.3个月[13]。IMMUNOTARGET研究纳入37例ICI单药治疗NSCLC，DCR 54%，mPFS 3.1个月[14]。Johnson等[15]比较了BRAF突变NSCLC达拉非尼+曲美替尼治疗与一线含铂化疗+ICI治疗或二线单独ICI治疗的疗效，达拉非尼+曲美替尼的结果更优，死亡HR分别为0.56和0.65。
总之，根据上述研究结果，推荐BRAF V600 NSCLC一线优选达拉非尼+曲美替尼治疗，疾病寡进展时继续上述治疗+局部治疗，全身进展时根据是否吸烟，确定是免疫治疗±含铂化疗还是含铂化疗±免疫治疗，对于一线未使用过达拉非尼+曲美替尼者可使用该方案治疗。
达拉非尼+曲美替尼治疗失败机制的探索
尽管达拉非尼+曲美替尼治疗V600突变NSCLC取得了较好疗效，但疾病进展仍不可避免。Facchinetti等[16]对11例耐药患者的基因组分析显示，RAS-RAF-MEK途径的KRAS、NRAS和MEK1突变以及PTEN突变可能通过PI3K-AKT-mTOR途径导致BRAF/MEK抑制耐药（图2）。一项前瞻性研究[17]验证并进一步扩展了上述结果，78例BRAF治疗进展NSCLC的ctDNA检测发现，MAPK和PI3K途径基因突变以及U2AF1、IDH1、CTNNB1基因突变与耐药相关。该研究还显示，第一次影像学评估时ctDNA检测BRAF突变阳性与生存更差相关，无论是PFS还是OS；疾病进展时ctDNA检测BRAF突变阳性和伴随基因改变与OS更差相关。Planchard教授等对BRF113928研究[18]中BRAF突变NSCLC基因组的基线分析显示，PI3K途径突变，尤其是PIK3CA E545突变可致OS明显减少，源于 PI3K-AKT-mTOR 途径与MAPK途径的交联，导致信号不能完全受抑。再次确认了PI3K-AKT-mTOR途径在达拉非尼+曲美替尼治疗失败中的作用。
图2 PI3K-AKT-mTOR和RAS-RAF-MEK途径
BRAF突变的检测
目前临床最为常用的是RT-PCR法检测BRAF突变，所需组织较少，用时较少，特异性和敏感性较好，花费较低；NGS检测BRAF突变耗时较长，但可鉴定伴随突变，发现新突变；IHC只可检测BRAF V600E突变，且缺少标准推荐。BRAF突变检测优选组织标本，但缺少可供检测组织时亦可采用cfDNA检测，但存在假阴性可能。
MET外显子14突变NSCLC
MET外显子14突变NSCLC约占所有NSCLC的2%-3%，MET外显子14突变NSCLC中非鳞癌约占80%，肉瘤样癌约占10-20%，鳞癌约占10%，中位年龄75岁，50%为不吸烟者[19，20]。
MET基因编码的c-MET蛋白是跨膜酪氨酸激酶受体，与其配体结合后激活下游一系列信号通路，参与调节细胞增殖、迁移和血管生成等过程，MET通路异常将导致细胞功能异常。MET外显子14编码的近膜结构域是MET的关键负性调控区，
MET外显子14跳跃突变导致此片段缺失，MET稳定性增加，下游信号通路持续激活，驱动恶性肿瘤发生发展（图3）[21]。
图3 MET外显子14突变模式图
靶向MET外显子14突变的治疗
目前靶向MET的治疗药物有二类，即酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和单克隆抗体（mAb）。前者包括多靶点激酶抑制剂如克唑替尼、CABOZANTINIB 、GLESATINIB（MGCD265）、MERESTINIB（LY2801653）、SAR125844、FORETINIB（GSK1363089）、ELZOVANTINIB（TPX-022）和选择性激酶抑制剂如TEPOTINIB、CAPMATINIB、SAVOLITINIB、BOZITINIB（APL-101）、GLUMETINIB（SCC244）。单克隆抗体包括单特异性mAb如靶向HGF的FICLATUZUMAB（AV299）和RILOTUMUMAB（AMG-102）、靶向MET的HLX55，多特异性mAb如靶向EGFR-MET的AMIVANTAMAB和EMB-01，靶向METxMET的Sym015、UBAMATAMAB（REGN5093）和EMIBETUZUMAB（LY2875358），靶向EGFR-MET的GB263T，靶向MET-CSF1R-SRC的TPX002以及ADCs如TELISO-V（ABBV-399）、SHR-A1403和TR1801-ADC。
Profile研究中，69例MET外显子14突变的NSCLC采用克唑替尼治疗，ORR 32%，mPFS 7.3个月[22]。Moro-Sibilot等报道了AcSé研究中，25例MET外显子14突变NSCLC采用克唑替尼治疗的最佳ORR 40%，DCR 68%[23]。
Tepotinib是ATP竞争性选择性可逆的MET TKI，临床前研究显示可穿透血脑屏障。VISION研究[24]中MET外显子14跳跃突变NSCLC采用Tepotinib 500mg/日作为一线、二线和三线治疗，主要终点ORR。队列A共152例NSCLC，初治和非初治分别为69和83例，ORR分别为44.9%和44.6%，mPFS分别为8.5和10.9个月。证实队列C共161例NSCLC，所有患者、一线和二线tepotinib治疗的ORR分别为54.7%、62.3和51%，mPFS 13.8、15.9和13.8个月，5/7和10/15例颅内转移获得PR和PR+CR。
Capmatinib是选择性MET抑制剂，动物模型研究显示对各种类型的MET激活均有治疗作用。GEOMETRY研究[25]中，非初治和初治NSCLC分别为69和28例，capmatinib 400mg 2次/日，ORR分别为41%和68%，一线和二/三线治疗NSCLC的mPFS分别为12.4和5.4个月。
Savolitinib也是选择性MET抑制剂，2021ELCC报道了一项2期研究结果，61例NSCLC的ORR 49.2%，初治和非初治NSCLC的mPFS均为6.9个月。图4总结了上述数据结果。MET TKI的主要副作用包括胸腔积液、间质性肺病、低白蛋白血症、外周水肿、胃肠功能紊乱、肝转氨酶和磷酸酶增高、肌酐增高。
此外，2022ASCO报道了靶向EGFR-MET双特异性mAb amivantamab治疗NSCLC的1期CHRYSALIS研究结果，初治患者5/7 PR，ORR 57%，mPFS未达到，未接受过MET抑制剂治疗患者7/15 PR，ORR 47%，mPFS 8.3个月，接受过MET抑制剂患者4/24 PR，ORR 17%，mPFS 4.2个月，所有患者15/46 PR，ORR 33%，mPFS 6.7个月。
图4 靶向MET的TKI治疗结果
MET TKI获得性耐药的分子机制
来自Recondo[26]和Dagogo-Jack [27]的研究报道，MET TKI治疗后获得性耐药的机制包括靶耐药改变和非靶耐药改变，靶耐药改变主要是MET激酶区密码子单个或多个突变如H1094、G1163、L1195、D1228、Y1230以及MET等位基因的高度扩增，非靶耐药机制包括KRAS突变，KRAS、EGFR、HER3和BRAF扩增。部分靶耐药突变NSCLC换用其他类型MET TKI，疾病可再次缓解。VISION研究分析也证实了上述改变。
MET外显子14突变NSCLC的免疫治疗
MET外显子14突变NSCLC采用ICI治疗的疗效差强人意，多项小型研究显示[28-30]，ORR 16%-43%，mPFS 1.9-3.5个月，PD-L1高表达和高TMB与疗效是否正相关尚不能明确。
根据现有研究结果，推荐MET外显子14跳跃突变患者一线和二线均可给予capmatinib或tepotinib治疗。
进展期NSCLC的个体化治疗近年取得巨大进步（图5），随着检查技术和新药研发水平的不断提高，相信未来会有更多进步，最终真正走向肿瘤慢病管理的新征程，为肿瘤患者创造更好更长的生存。
图5 进展期NSCLC的个体化治疗
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