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【2023 AACR】中国人群疗效更优!CheckMate 816——纳武利尤单抗+化疗肺癌新辅助治疗中国亚组数据震撼来袭!！

2023年04月21日

整理：肿瘤资讯 1506-CN-2300580

来源：肿瘤资讯

新辅助免疫治疗已成为早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗具有潜力的方案之一。全球III期CheckMate 816研究^[1]证实新辅助纳武利尤单抗（NIVO）+化疗治疗耐受性良好，且不影响后续手术的进行。基于该研究，NIVO+化疗的新辅助治疗方案先后被《中国临床肿瘤学会免疫检查点抑制剂临床应用指南2022》、《美国国家癌症综合网络NSCLC诊疗指南2022》纳入推荐。在美国^[2]、中国^[3]和其他一些国家已批准NIVO+化疗方案用于新辅助治疗可切除（肿瘤直径≥4cm和/或淋巴结阳性）NSCLC成人患者。

2023美国癌症研究学会（AACR）大会公布了CheckMate 816研究中国人群亚组数据^[4]，报告了NIVO+化疗方案在中国人群中的有效性、安全性及手术结局的分析数据，为中国NSCLC患者新辅助免疫治疗提供了新的见解、带来了新的希望。【肿瘤资讯】特邀请同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授对CheckMate 816研究中国亚组数据进行全面深入的解读。

中国人群复发、进展或死亡风险降低53%，大幅获益傲视全球

由于单纯化疗新辅助治疗的病理完全缓解（pCR）非常低（仅4%左右），以pCR作为主要终点极具挑战。因此，既往新辅助治疗领域的相关研究均以主要病理缓解（MPR）为主要研究终点。CheckMate 816研究挑战“不可能”，以pCR和无事件生存期（EFS)作为研究的主要终点。EFS作为总生存期（OS）的替代主要终点，不依赖于缓解失败或复发后给予的治疗，可以更加直接评估治疗的收益，并且在样本量、成本和随访时间上也具有优势。全球人群3年EFS数据更新结果显示，NIVO+化疗组及单纯化疗组中位EFS分别为NR（95%CI 31.6-NR）和21.2个月（95%CI 14.8-42.1），HR 0.68（95%CI 0.49-0.93），NIVO+化疗组3年EFS率提高14%。中国亚组中NIVO+化疗组3年EFS率提高更加明显，达24%，且中国亚组中两组患者中位EFS的HR更为显著0.47 vs 0.68。全球人群中NIVO+化疗可显著降低约50%的至死亡或远处转移风险，3年无死亡或远处转移率为71% vs 50%；中国亚组中NIVO+化疗可降低73%的至死亡或远处转移风险，3年无死亡或远处转移率为81% vs 42%。CheckMate 816研究中全球人群和中国亚组数据对比显示，中国可手术NSCLC人群应用免疫+化疗新辅助治疗对比单纯化疗获益较全球人群更加显著。

Checkmate 816研究介绍

CheckMate 816是一项国际、开放标签、III期临床研究，评估既往未接受过系统治疗的EGFR野生型、ALK阴性可手术切除的IB-IIIA期NSCLC患者使用NIVO+含铂双药化疗新辅助治疗的疗效及安全性，并于治疗后6周内进行手术，术后可选辅助化疗±放疗并长期随访。研究共入组358例患者，1:1随机分配至NIVO+化疗组和单纯化疗组（最短/中位随访时间：32.9/41.1个月）。分层因素为疾病分期（IB-II期 vs IIIA期）和PD-L1表达情况（≥1% vs ＜1%）及性别。研究的主要终点盲法独立病理评估（BIPR）的EFS及pCR，关键次要终点为MPR、OS、无病生存期、安全性和生活质量；次要终点为BIPR的MPR、至死亡或远处转移时间（TTDM），OS；探索性分析包括基于pCR状态的EFS、手术结局、EFS2。

中国亚组共97例，NIVO+化疗组及单纯化疗组随机例数分别为44例和53例（最短/中位随访时间：38.2/42.4个月）。中国亚组中几乎所有患者都接受了新辅助治疗，NIVO+化疗组43例、单纯化疗组53例。NIVO+化疗组及单纯化疗组分别有40例（93%）、48例（91%）完成了3周期治疗；36例（82%）、41例（77%）接受根治性手术治疗；14例（32%）、32例（60%）接受辅助治疗。

图1 CheckMate 816研究设计

研究结果

中国亚组基线特征：中国亚组中NIVO+化疗组及单纯化疗组基线特征大致平衡，单纯化疗组疾病分期IIIA期以及ECOG PS评分1的患者比例略高于NIVO+化疗组。与全球人群相比，中国亚组中男性患者、鳞癌患者，以及PD-L1≥1%的患者比例更高。

图2 基线特征

中国亚组EFS： NIVO+化疗组及单纯化疗组中位EFS分别为NR（95%CI 23.4-NR）和13.9个月（95%CI 8.3-34.3），HR 0.47（95%CI 0.25-0.88）。关键亚组分析显示，不论疾病分期、肿瘤组织学类型、肿瘤PD-L1表达如何，NIVO+化疗组均更优于单纯化疗组。

图2 EFS

图3关键亚组分析

中国亚组pCR和MPR：NIVO+化疗组及单纯化疗组pCR率分别为25%、1.9%，差异达20.9%，OR 11.5（95%CI 1.41-86.49）；MPR率分别为34.1%、7.5%，差异达28.1%，OR 7.24（95%CI 1.92-28.65）。

图4 pCR和MPR

中国亚组基于pCR状态的EFS分析：NIVO+化疗组中pCR和未达pCR患者中位EFS分别为未达到（NR）、36个月（95%CI 11.1-NR）。由于化疗组只有1例患者达到pCR，因此未报告化疗组基于pCR的EFS分析。

图5 基于pCR状态的EFS

中国亚组EFS2：NIVO+化疗组及单纯化疗组中位EFS2分别为未达到（NR）、37.2个月（95%CI 17.7-NR），HR 0.31（95%CI 0.15-0.65）。

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图6 EFS2

中国亚组手术结局：NIVO+化疗组及单纯化疗组分别有36例（82%）、41例（77%）接受根治性手术治疗；7例（16%）、12例（23%）取消根治性手术；中位手术持续时间分别为156.5分钟、158分钟；R0切除在两组中的占比分别为35例（97%）、38例（93%）。

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图7 手术结局

中国亚组TTDM：NIVO+化疗组及单纯化疗组中位TTDM分别为未达到（NR）、28.8个月（95%CI 14.8-46.8），HR 0.27（95%CI 0.12-0.60）。

图8.png

图8 TTDM

安全性汇总：NIVO+化疗与单纯化疗组所有不良反应（AE）的发生率分别为98%和96%，其中3级和4级AE发生率分别为46%和43%。治疗相关不良反应（TRAE）发生率分别为88%和89%，其中3级和4级TRAE的发生率分别占42%和42%。NIVO+化疗与单纯化疗组所有AE和TRAE的发生率相似，这与全球人群的情况基本一致。手术相关AE多为1-2级，最常报告的任何级别手术相关AE（任一治疗组发生率≥10%）包括贫血、疼痛、伤口并发症、手术疼痛、感染性肺炎、发热以及咳痰。两组均未发生5级手术相关AE。

图9.png

图9 安全性汇总

研究结论

•CheckMate 816中国亚组中，新辅NIVO+化疗与单独化疗相比，EFS、pCR、MPR、TTDM以及EFS2均获得改善，这与全球人群的研究结果一致。
•最短随访38.2个月时，NIVO+化疗相比单独化疗可改善EFS（HR 0.47）。
•NIVO+化疗组的pCR（OR 11.05）和MPR（OR 7.42）率都更高。
•NIVO+化疗组TTDM（HR 0.27）和EFS2（HR 0.31）获益也更优。
•在化疗基础上联合NIVO新辅助治疗不会影响手术可行性，也不会增加 TRAE的总体发生率。
•CheckMate 816 中国亚组分析结果进一步支持NIVO+化疗可作为中国可切除NSCLC患者的新辅助标准治疗方案。

专家小结

基于CheckMate 816的亮眼数据，2023年初纳武利尤单抗注射液获得中国国家药品监督管理局批准新增适应证：联合含铂双药化疗（每三周一个疗程，持续三个疗程）用于可切除的（肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性）NSCLC成人患者的新辅助治疗，无论PD-L1表达水平，成为中国首个且目前唯一获批用于NSCLC新辅助治疗的肿瘤免疫药物。免疫治疗在中国肺癌领域的再次前移是一个里程碑事件，可手术NSCLC治疗将全面迈入免疫时代。纳武利尤单抗+化疗用于新辅助治疗，将使得更多可手术NSCLC患者迎来新的生机与希望。

苏春霞

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科/内科教研室副主任

主任医师、教授、博士生导师

上海市优秀学术带头人

中华医学会肿瘤学分会青年委员

2022年世界肺癌大会WCLC秘书

USCACA美中抗癌协会执行委员会委员

中国临床肿瘤学会CSCO患者教育专委会副主委

中国临床肿瘤学会CSCO转化专委会副秘书长

中国临床肿瘤学会CSCO免疫治疗专委会常委

中国抗癌协会药物临床专业委员会委员

上海市抗癌协会青年理事会副理事长

上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会秘书长

《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》执笔专家

《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》执笔专家

上海市《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》执笔专家

参考文献

1. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985. doi:10.1056/NEJMoa2202170.
2. Opdivo® (nivolumab) [package insert]. Princeton, NJ, USA: Bristol Myers Squibb; February 2023.
3. Opdivo® (nivolumab) [product manual]. Shanghai, China: Bristol Myers Squibb (China) Investment Co., Ltd.; January 2023.
4. Wang CL et al., Poster presentation at the AACR Annual Meeting; April 14–19, 2023; Orlando, FL.

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-ZQ

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