尽管免疫检查点抑制剂（ICI）在多种肿瘤的治疗中取得了突破性进展，但是在微卫星稳定（MSS）型转移性结直肠癌（mCRC）中疗效有限。基础研究发现多种靶向治疗药物和ICI具有协同作用，靶免联合治疗模式有望破解MSS型mCRC的治疗困局。本期【爱肠学院】特邀四川大学华西医院邱萌教授盘点目前靶免联合方案在MSS型mCRC中的治疗进展，深入分析这一治疗模式带来的临床启示和未来发展方向。
专家介绍
中国临床肿瘤学会（CSCO） 理事
中国医师协会结直肠肿瘤分会青委副主委
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会 常委
四川省抗癌协会肿瘤支持与全程管理专委会候任主委
北京肿瘤防治研究会消化道肿瘤专委会副主委
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会常委
中华医学会肿瘤分会结直肠学组委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会委员
四川省肿瘤学会理事，结直肠癌专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤营养专委会化疗学组 副组长
CSCO 结直肠癌专委会委员
CSCO肿瘤药物安全委员会委员
中国抗癌协会胃癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
四川省抗癌协会大肠癌专委会常委等
进展与热点：靶免联合方案在MSS型mCRC中释放积极信号
邱萌教授：MSS型结直肠癌占mCRC的95%，此类患者对于以ICI为代表的单药免疫治疗不敏感，因此免疫治疗方面的探索目前以联合模式为主。
首先是非选择性抗血管生成类靶向药物和免疫治疗进行联合。以抗血管生成药物可以改善免疫微环境，提高肿瘤内细胞毒T细胞比例，减少抑制性免疫细胞比例，和ICI具有协同效应。该领域的主要探索方向是在后线治疗。以REGONIVO为代表临床研究取得了客观缓解率（ORR）的部分进展[1]；但是小分子TKI药物与免疫治疗的联合在不同研究中ORR差异较大，0~36%不等，总生存（OS）和历史数据相比似乎稍有延长[1-5]。这些小样本研究对可能获益人群的探索方向带来启示，例如既往行放疗的患者可能是该策略的获益人群，而肝转移患者接受此方案治疗疗效较差。总体而言，现阶段的小样本研究尚不能支持该联合模式作为mCRC的标准治疗。近期备受关注的Ⅲ期LEAP-017研究报道为阴性结果（NCT04776148），具体数据尚未公布，因此这条路尚需更多探索。
MSS型mCRC的一线治疗中也有抗血管生成单抗类药物联合免疫的探索，在不同研究中结果存在一定差异。AtezoTRIBE研究是三药化疗联合贝伐珠单抗的基础上加用PD-L1抑制剂，结果显示ORR得到提高，达到59%，免疫治疗的加入将中位无进展生存（PFS）从11.5个月提高至13.1个月（HR 0.69，80%CI 0.56~0.85，P=0.012）[6]。而CheckMate 9X8研究中PD-1抑制剂的加入可提高ORR，然而并未带来PFS的延长[7]。因此获益人群的探索至关重要，例如Checkmate 9X8研究后续分析发现，免疫微环境中CD4+/CD8+细胞比例，以及12个月持续反应的患者更可能从免疫治疗中获益[7]。提示，临床上进行一线靶免治疗的探索更倾向于某一分子类型，如RAS突变型患者。在一项来自浙江大学医学院附属第二医院的研究中同样看到，化疗联合贝伐珠单抗和信迪利单抗达到84%的ORR和24%的转化率（手术切除后达到NED）[8]。因此，对于此类联合在一线治疗的探索，尽管目前结果显示近期疗效较难转换为远期获益，基于有效率的表现未来仍可以在精准人群中包括转化治疗做进一步的探索。
第二大类是针对于不同分子分型进行特异靶向治疗联合免疫治疗的探索。其中开展较多的是在RAS野生型患者中探索抗EGFR单抗联合免疫治疗的作用。抗EGFR单抗和免疫治疗之间具有协同效应，这是由于西妥昔单抗等EGFR单抗具有抗体依赖细胞介导细胞毒（ADCC）免疫调节作用，并可上调主要组织相容复合物（MHC）表达，增加抗原提呈。此外，西妥昔单抗的耐药机制也包括PD-L1上调，因此二者联合在机制上具有合理性。该方向首先在包括西妥昔单抗再挑战等三线及后线治疗中进行了诸多尝试。多项研究显示抗EGFR单抗联合PD-1/PD-L1抑制剂±伊立替康后线治疗的ORR均可达到30%以上[9,10]。AVETUX研究是西妥昔单抗联合PD-L1抑制剂和标准化疗一线治疗RAS/BRAF野生型mCRC患者的Ⅱ期研究，中位PFS达到11.1个月（范围：0.8个月~22.3个月），为后续开展Ⅲ期研究提供了充分的数据[11]。
此外，BRAF V600E突变MSS型患者的免疫微环境表现出T细胞的明显浸润，并伴有PD-L1高表达，因此靶免联合有望进一步改善此类患者的治疗疗效。目前的探索方向主要是BRAF抑制剂联合西妥昔单抗/MEK抑制剂的基础上联合PD-1单抗，多项小样本Ⅰ/Ⅱ期研究正在开展中，ORR达到40%-50%左右[12,13]。我们中心也在进行BRAF抑制剂联合西妥昔单抗和免疫治疗方案的安全性和初步疗效探索，后线治疗的ORR接近40%，中位OS超过10个月（NCT05019534），为预后较差的BRAF V600E突变mCRC患者提供了后线治疗新选择。
未来，可能将针对各分子亚型进行进一步探索，包括HER2阳性、KRAS G12C突变结直肠癌等，这些患者在后线靶向治疗的基础上联合免疫治疗是否可进一步提高疗效均具有探索价值。此外靶免联合方案的生物标志物和获益人群选择等问题也需要积极研究。
初步证据下的临床思考：靶免联合有望占据MSS型mCRC治疗一席之地
邱萌教授：靶向联合免疫治疗在MSS型结直肠癌治疗中还处于临床研究阶段，尚未形成高级别循证依据，国内外权威指南暂未进行高级别推荐，也并无具体的推荐方案[14,15]。既往相关研究带来了很多临床思考，未来免疫治疗在MSS型mCRC的治疗中应该会占有一席之地。目前的探索主要是做加法，并指导进一步明确患者的分子分型。除了基础的疾病分子分型以外，未来CMS分型，肿瘤突变负荷（TMB），免疫微环境中淋巴细胞和免疫细胞比例等可能都会成为临床决策中的生物标志物。此外更大样本的真实世界数据也有助于筛选获益人群。
在临床实践中，后线无推荐标准治疗的情况下，可考虑为患者选择进行靶免联合治疗，这种尝试主要还是基于后线治疗的治疗目标。目前虽然靶免联合数据有限，但是多项临床研究在有效率方面具有一些趋势和共性。例如西妥昔单抗联合免疫治疗和化疗可达到较高ORR[9,10]，可为需要缩瘤或减小肿瘤负荷的患者选择此方案治疗。期待未来更多的高级别证据，使得靶免联合成为临床实践中真正被指南推荐的标准治疗方案。
靶免联合探索方向与策略：优化患者选择，加速新药研发，布局更前线
邱萌教授：未来靶向联合免疫的探索方向可以关注几个方面。首先是适合于接受靶免联合治疗的人群筛选，需要明确可用于患者选择的生物标志物或临床特征。此外，靶免治疗的合理应用还包括具体药物、剂量、使用顺序和临床情境的选择等。
第二是要明确在不同分子亚型中，哪种联合方案具有优势。在不同类型患者中需要开展从后线到前线的小样本研究进行尝试与探索。
第三，除现有ICI外，免疫治疗新靶点的发现和新药物研发的速度也在不断加快。LAG3抑制剂、免疫双特异性抗体、免疫细胞治疗等新型疗法已经出现；但哪些是MSS型结直肠癌最优靶点的问题尚未得到解答。期待新药研发过程中对于结直肠癌免疫微环境行进一步探索，明确关键性免疫调节分子机制，以使新药研发更加有的放矢，提高有效性。另外对药物进行结构优化，例如CTLA-4抑制剂进行改构后，联合PD-1抑制剂在MSS型结直肠癌后线治疗中可达到约20%的有效率[16]，证实药物活性也会对免疫治疗疗效造成影响。
最后，结直肠癌的发生发展过程是从早期的炎症发展至早期肠癌，最终成为中晚期肠癌。肿瘤负荷在不断增大的同时，生物学行为和肿瘤微环境也在不断变化，因此靶免联合在前线治疗和新辅助治疗中也在进行一些探索。局部晚期直肠癌的靶免联合去化疗新辅助治疗是目前的研究热点，正在进行的小样本研究将提供更多的数据和信息。
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[13] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05308446?term=NCT05308446&draw=2&rank=1
[14]《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》2022版.
[15]NCCN结肠癌实践指南（2023 V1）.
[16]Anthony B. El-Khoueiry, et al.Results from a phase 1a/1b study of botensilimab (BOT), a novel innate/ adaptive immune activator, plus balstilimab (BAL; anti-PD-1 antibody) in metastatic heavily pretreated microsatellite stable colorectal cancer (MSS CRC). 2023ASCO-GI.LBA8.
排版编辑：Crystal
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