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【中国好声音】陈忠平教授团队：基于影像组学的胶质母细胞瘤（GBM）生存风险分层与不同的基因组改变相关

2023年04月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，中山大学肿瘤防治中心陈忠平教授团队在Computers in Biology and Medicine上发表了题为“Radiomics-based survival risk stratification of glioblastoma is associated with different genome alteration”的文章，探讨了影像组学特征与胶质母细胞瘤（GBM）预后和基因组改变之间的关系。该研究共纳入180例GBM患者，通过MRI图像构建了radscore来预测总生存（OS），并在两个外部验证队列中进行验证。结果显示，基于MRI的radscore与OS显著相关，radscore是独立的预后因素，且基于影像组学的GBM生存风险分层与不同的基因组改变相关。研究表明，影像组学特征和影像组学衍生的radscore提供了重要的表型和预后信息，有极大潜力用于GBM的危险分层。

陈忠平

主任医师、教授、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心神经外科创科主任

胶质瘤单病种首席专家
中国名医百强榜“脑胶质瘤手术 Top 10 医生”。
王忠诚神经外科医师奖（2006年学术奖）
加拿大神经科学奖( Francsi McNaughton Memorial Prize, 1998)
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会创始人/第1、2、5届主任委员
广东省/广州抗癌协会神经肿瘤专业委员会创始人/首任主委
广东省神经外科学会（第7-8届）副主任委员

《Neuro-oncology》编委
《Neuro-oncology Practice》编委
《Journal of Neuro-oncology》编委
《Glioma》主编

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胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见的中枢神经系统原发肿瘤，异质性强。尽管创新的诊断方法和新疗法不断发展，但患者的预后并未显著改善。基于高通量测序技术，GBM可分为间质型、经典型、前神经元型和神经元型4种分子亚型，这些分子亚型显示出协助GBM有效临床管理的潜力，但尚未转化应用于临床，主要是由于缺乏适用于检测治疗相关分子的合适方法。目前大多数分子检测仍依赖于术后肿瘤组织，而手术或活检是一种侵入性操作，不仅会给患者带来极大痛苦，而且难以全面收集肿瘤信息，迫切需要准确的术前非侵入性生物标志物。

基于MRI的影像组学是一种非侵入性生物标志物，已广泛应用于中枢神经系统肿瘤的检测、治疗计划制定和复发监测。近年来，从多参数MRI中提取的影像组学特征显示出巨大的潜力，可用于预测生存率、治疗反应和复发以及肿瘤基因表达模式。然而，目前影像组学和基因组改变相结合的研究罕见。

本研究假设影像组学特征不仅具有预测作用，还与某些基因组改变有关，这些基因组改变可能影响参与肿瘤发生发展的生物学过程，最终影响不同的影像学表型。研究者基于多参数（T1、T1-GD、T2和T2-FLAIR）MR图像构建了radscore来预测OS，并在两个外部验证队列中进行验证。采用一致性指数（C-index）和Brier评分衡量radscore预测准确性。此外，还使用分层聚类和富集分析探索图像特征与基因组改变之间的关联。

研究结果

临床特征

研究共纳入180例符合条件的GBM患者，分为训练队列（n=119）、验证队列1（n=37）和验证队列2（n=24）。在这三个队列中，患者的年龄和KPS存在显著差异（P<0.01）。其中，训练队列的中位总生存（OS）为12.6个月，验证队列1为14.4个月，验证队列2为15.8个月。研究流程见图1。

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图1 研究流程

Radscore构建及验证

使用单因素Cox回归和LASSO Cox回归从训练队列中筛选出21个特征用于构建radscore。在训练队列中，将患者基于radscore分为高分组和低分组，两组的中位OS分别为9.2个月和18.4个月，高分组的无进展间隔期（PFI）明显短于低分组。在验证队列1和2中进行了相同的分析也得出类似结果，验证队列1和验证队列2高分组的中位OS分别为10.30和9.86个月，低分组分别为22.6和29.69个月。此外，研究者利用时间依赖性接受者操作特征（ROC）分析评估了 radscore 在不同时间点（12、24和36个月）上的预测准确性，并使用 Brier 评分来评估其预测生存函数的准确性，结果显示radscore预测准确性高。年龄、KPS、性别和MGMT状态等多变量调整后仍然发现 radscore 可以作为独立的强预测因素，这一结果在验证队列1中得到了类似验证（图2）。

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图2 训练队列、验证队列1和验证队列2中GBM患者的radscore的分布和生存评估

影像学亚型的预后意义

研究在证实了影像组学特征在GBM中的作用后，继续探讨了影像组学特征和基因组改变之间的关系。根据180例GBM患者的21个影像组学特征进行了无监督分层聚类，确定了两个聚类。研究发现，聚类2患者通常比聚类1患者生存率更好（log-rank P<0.0001）。同时，聚类1和聚类2之间的radscore（P<0.001）、年龄（P=0.0031）、KPS（P=0.0037）、ED体积（P=0.023）和NET体积（P<0.001）均存在显著差异（图3）。

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图3 聚类1和聚类2 GBM患者的临床特征和基因突变谱

与不同影像学亚型相关的生物学过程

研究者进一步探索了基于图像的聚类与基因组改变之间的相关性。在94例GBM患者中，比较了聚类1和聚类2患者的肿瘤体细胞突变，发现两者突变谱类似，但致癌信号通路无显著差异。

使用seg文件和GISTIC 2.0算法确定了显著改变的拷贝数变异（CNVs）。在染色体水平上，聚类1和聚类2之间存在广泛的细胞遗传学扩增和缺失模式差异。聚类1的肿瘤表现出多个明显的病灶体细胞拷贝数变异（SCNAs），包括PIK3C2B、LRRN2、MAP2K3扩增和CDKN2C、FUBP1、PTPN14和RB1缺失。聚类2的SCNAs包括AKT3扩增和CAMTA1、MAP3K1、RASA1、CDK12、BRCA1缺失。对这些区域的基因进行通路富集分析，发现聚类1与VEGFA-VEGFR2信号通路相关，而聚类2与GBM信号通路和JAK-STAT信号通路相关（q值<0.05）（图4）。

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图4 聚类1和聚类2 GBM患者的体细胞拷贝数变异（SCNAs）

总结

综上所述，本研究表明，影像组学特征可以提供新的基于MRI的与GBM OS相关的预后生物标志物。此外，这些影像组学特征可聚类为两种影像学表型，这些表型与不同的生物学过程和信号通路相关，这一关联可能对未来选择靶向治疗的患者产生临床影响。

参考文献

Xu PF, Li C, Chen YS, Li DP, Xi SY, Chen FR, Li X, Chen ZP. Radiomics-based survival risk stratification of glioblastoma is associated with different genome alteration. Comput Biol Med. 2023 Apr 11;159:106878.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie

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