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AACR丨首个肝癌术后辅助III期研究中期分析，T+A再下一城

2023年04月18日

来源：Biotech前瞻

目前，免疫在围术期的探索，在很多实体瘤领域都有开展，在免疫获益的肾癌，进展更快，但2022年ESMO大会上，两项术后辅助免疫单药III期试验，一项免疫单药的新辅助和术后辅助III期试验皆失败了，无疑为免疫前移泼了一盆冷水。但是，近期举行的2023年AACR大会上，高度异质性的肝癌首个全球III期术后辅助治疗研究—IMbrave050，公布了中期结果：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，即T+A方案，在预先指定的中期分析中，达到了其主要终点，在HCC复发高危患者中，与主动监测相比，IRF评估的RFS（无复发生存时间 Recurrence free survival）有统计学意义和临床意义的改善（HR，0.72；95%CI:0.56，0.93；P=0.012）。T+A组合继获批晚期HCC一线适应证之后，也有可能获得首个肝癌术后辅助适应证。

IMbrave050研究

研究背景

目前，在肝细胞癌（HCC）切除或消融后的辅助治疗中，没有标准的治疗方法；
据报道，患者术后复发风险很高，5年后复发率为63%。在具有高危特征的患者中（例如，肿瘤大小大、多发性肿瘤、肿瘤分化差或血管侵犯），这一比率甚至更高；
复发有两个高峰期，大多数事件发生在切除或消融后2年内，随后在4-5年出现第二波。即切除术后的复发率在1年左右达到峰值，然后在接下来的2年内逐渐下降。目前的共识是，这些复发是由微转移引起的。第二个较低的术后复发高峰出现在4-5年。第二个峰值目前被认为是由于与潜在肝病相关的新发肿瘤。
3期IMbrave150研究表明，在一线不可切除的HCC中，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗（atezo）+贝伐珠单抗（bev）在无进展生存率、总生存率和客观有效率方面有统计学意义和临床意义的改善，将atezo+bev作为治疗不可切除HCC系统治疗一线新标准；
本次大会，研究者报告了IMbrave050的结果，这是一项在手术切除或消融后具有疾病复发高风险的肝细胞癌患者中，对比atezo+bev与主动监测的全球、开放标签、3期随机研究。

研究设计

4(1).jpg 研究设计

任何一个研究，比较重要的就是看其研究设计，人群选择。IMbrave050研究主要入组的患者是接受过手术或消融的HCC患者，Child-pugh 分级 A，ECOG PS 0或1。

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研究终点为独立审查机构评估的无复发生存率。

入组患者按照1：1随机分配为2组。一组接受T+A治疗，另一组接受主动监测。最长治疗时间为12个月或17个治疗周期。鉴于国内TACE治疗比较普遍，因此允许患者在术后接受一次辅助 TACE 治疗，再随机分组。

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高危特征包括：肿瘤＞5 cm，＞3个肿瘤，微血管侵犯，轻微大血管侵犯Vp1/Vp2，或3/4级病理。
EASL标准定义的肝内复发。RECIST 1.1定义的肝外复发。

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在全球范围内，治疗实践包括对IMbrave050等高危患者进行手术切除。毕竟对于有复发高危因素的HCC，切除术经常被用作首选治疗方法。

研究共计入组668例患者，T+A组为334例，主动监测组为334例。患者基线数据如下。

患者基线数据

研究结果

截止2022年10月21日；中位随访时间17.4个月。截止时，atezo+bev组334名患者中有110名（33%）和主动监测组334例患者中有133名（40%）出现疾病复发或死亡。与主动监测相比，atezo+bev可显著改善IRF评估的RFS

两组的RFS数值都未达到，HR=0.72，95%CI 0.56-0.93，P=0.012；P值小于P 值低于预设的阳性界值 0.0195，该研究达到了主要研究终点。

INV评估的RFS结果与IRF评估的RFS结果一致

IRF评估的RFS亚组

OS高度不成熟，事件-患者比例为7%（n=47）

atezo+bev组又有7人死亡（27人vs 20人）

HCC复发导致的死亡人数相似

随机分组后1年内有3例与新冠肺炎相关的死亡，全部发生在atezo+bev组

主动监测组的患者被允许在IRF确认复发后或在第二次切除或消融后直接交叉接受atezo+bev，在主动监测期间发生RFS事件的133名患者中，81名（61%）转为atezo+bev

研究结论

IMbrave050是第一项HCC辅助治疗的3期研究，旨在证明切除或消融后具有高复发风险患者使用T+A辅助治疗时RFS的改善情况。
在预先指定的中期分析中，辅助atezolizumab+bevacizumab达到了其主要终点，在HCC复发高危患者中，与主动监测相比，IRF评估的RFS有统计学意义和临床意义的改善（HR，0.72；95%CI:0.56，0.93；P=0.012）
INV评估的RFS也有类似的改善
atezolizumab+贝伐单抗对RFS的益处在关键临床亚组中总体一致
在进行这种预先指定的中期分析时，与方案中的假设相比，OS非常不成熟；需要对OS进行更长时间的随访
阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的安全性与每种药物的安全性基本一致
阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可能是一种改变高危HCC患者辅助治疗选择的实践，这可能会改变手术切除的临床适应症

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

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2023年05月01日

何小罗

新沂市人民医院 | 胃肠外科

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