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【阔然开朗】Sci Immunol. :靶向Pygo2可克服前列腺癌的免疫治疗耐药性

2023年04月17日

前列腺癌(PCa)中的非炎症微环境是免疫治疗失败的主要原因。探索将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的治疗工作是很有前途的。
研究者使用转移性PCa的转基因小鼠模型,发现Pygopus 2 (Pygo2)缺失减缓了肿瘤进展和转移,并延长了OS。Pygo2的缺失增加了细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的活化和浸润,并增强CTL对PCa细胞的杀伤性。机制上,Pygo2与p53互作结合在Sp1启动子上促进其表达,随后Sp1促进Kit的转录和表达,最后Kit-Ido1轴通过Trp的消耗和Kyn的产生来阻碍效应T细胞的激活。所以,前列腺癌中的Pygo2增强了p53/Sp1/Kit/Ido1信号轴,培养了对CTL不利的肿瘤微环境。在人类前列腺癌样本中,mIHC结果显示Pygo2的表达与CD8+ T细胞的浸润呈负相关。免疫检查点阻断(ICB)临床资料分析显示Pygo2水平高与预后较差有关。
总之,本研究发现Pygo2有两种作用:促进肿瘤细胞增殖和削弱CTL的浸润和活性。靶向Pygo2可增强ICB、过继细胞转移或抑制MDSC药物的抗肿瘤疗效。Pygo2靶向治疗可以联合ICB来改善前列腺癌免疫治疗的耐药性。11.jpg

               
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