张姝阳, 王燕. 程序性死亡受体1及程序性死亡受体配体1抑制剂在小细胞肺癌治疗中的进展[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(1):98-103.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20191218-00819
小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌的15%，是一种神经内分泌肿瘤，生长迅速、极具侵袭性，容易早期发生远处转移。尽管SCLC对一线化疗敏感，但容易短时间内复发。在过去的5年间，免疫治疗在SCLC中取得了一定的成果，特别是在程序性死亡受体1和程序性死亡受体配体1方面，SCLC治疗模式已经发生改变。文章对免疫检查点抑制剂在SCLC中的探索研究做一综述，以期为广大临床工作者提供参考。
【关键词】癌，小细胞肺；免疫检查点抑制剂；程序性死亡受体1；程序性死亡受体配体1
国家癌症中心数据显示，2015年我国新发肺癌病例约为78.7万例，发病率为57.26/10万，同年因肺癌死亡人数约为63.1万例，死亡率为45.87/10万，无论是发病率还是死亡率，肺癌稳居榜首。小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)为肺癌中的一类亚型，恶性程度高、侵袭性强，容易较早出现远处转移，整体预后差，2年生存率<5%。SCLC中70%的患者初诊即为广泛期小细胞肺癌(extensive stage small cell lung cancer, ES-SCLC)，已无根治机会，SCLC一线标准化疗方案为依托泊苷联合卡铂或顺铂，虽然一线治疗的患者缓解率高，但大部分患者会在2年内出现复发或转移。回顾近30年肺癌患者的生存数据，SCLC患者生存获益提升有限，放化疗作为SCLC的传统治疗手段，其发展步入了瓶颈。免疫治疗作为抗肿瘤治疗的新方法因在多种肿瘤治疗中不断取得突破而备受关注，特别是免疫检查点抑制剂，本文就免疫检查点抑制剂在SCLC中的最新进展做一综述。
程序性死亡受体1(programmed cell death 1, PD-1)和程序性死亡受体配体1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)
PD-1也称CD279，是由288个氨基酸组成的跨膜蛋白，PD-1为CD28家族中重要的免疫抑制分子，主要在活化的T细胞、B细胞和单核细胞中表达，其配体为PD-L1、PD-L2。PD-1与PD-L1结合后，可通过招募酪氨酸磷酸酶负性调控T细胞信号传导，最终起到免疫抑制的作用。PD-1/PD-L1通路在健康人群体内发挥着免疫调节作用，促进免疫耐受，预防自身免疫疾病的发生。有研究显示，肿瘤细胞高表达PD-L1，PD-L1与PD-1结合导致T细胞功能丧失或凋亡，致使肿瘤细胞免疫逃逸，促进肿瘤发生发展。因此，针对PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂应运而生。
PD-1/PD-L1抑制剂在SCLC一线治疗中的应用
阿替利珠单抗(Atezolizumab)是人源化抗PD-L1的单克隆抗体，通过抑制PD-1和PD-L1的表达以及PD-L1和B7-1的相互作用，激活抗肿瘤免疫。IMpower133是一项比较Atezolizumab联合化疗一线治疗ES-SCLC的全球多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，入组了初治的ES-SCLC患者，且允许经治无症状的脑转移患者入组，主要终点为总生存时间(overall survival, OS)和研究者评估的无进展生存时间(progression-free survival, PFS)，中位随访13.9个月，免疫联合化疗组对比安慰剂联合化疗组的OS显著延长，免疫联合组PFS也优于安慰剂联合组，中位生存时间(median survival time, mOS)分别为12.3和10.3个月(HR＝0.70，P＝0.006)，PFS为5.2和4.3个月(HR＝0.77，P＝0.017)；安全性分析显示两组不良反应发生率无差异。自1995年EC方案(依托泊苷和卡铂)被批准为一线标准治疗以来，首次观察到对比一线标准治疗可以显著延长ES-SCLC患者的OS，Atezolizumab联合化疗方案于2019年被正式列入美国国立综合癌症网络指南。Nishio等研究显示，在日本人群亚组中，阿替利珠单抗组和安慰剂组患者的PFS分别为4.5和4.0个月，甚至在OS方面表现更优(14.6和11.9个月)，提示差异可能与不同种族有关；与Horn等研究结果一致。尽管IMpower133研究改写了ES-SCLC的一线治疗格局，但该研究仍存在几个问题：免疫治疗常见的拖尾效应并未在该研究中体现；两组客观有效率(objective response rate, ORR)并未显示出差异，此外，脑转移患者并不能从此方案中获益。
度伐利尤单抗(Durvalumab)为另外一种人源化抗PD-L1单克隆抗体，2019年的世界肺癌大会公布了该药CASPIAN研究的突破性结果，引起广泛关注。这项国际性Ⅲ期、随机对照、开放标签、多中心CASPIAN研究，旨在比较Durvalumab±Tremelimumab联合依托泊苷＋卡铂或顺铂对比标准一线化疗方案的疗效，结果显示，Durvalumab联合化疗组和化疗组患者的mOS分别为13.0和10.3个月，12个月生存率分别为53.7%和39.8%，18个月生存率分别为33.9%和24.7%，ORR分别为67.9%和57.6%，与化疗组比较，Durvalumab联合化疗组患者的死亡风险降低27%，Durvalumab联合化疗组和化疗组患者在接受治疗1年后，Durvalumab联合化疗仍有22.7%的患者维持肿瘤缓解，而单纯化疗组患者保持缓解率仅为6.3%。值得注意的一点是，Durvalumab联合组大部分患者仅仅接受4个周期化疗，化疗组患者则有超过50%的患者接受了6个周期化疗，Durvalumab联合化疗可以在化疗周期数更少的基础上取得更好的疗效；在安全性方面，同既往证实的药物安全性一致。CASPIAN与IMpower133研究同为探讨PD-L1单抗联合化疗疗效的Ⅲ期试验，在入组患者特征上也极为相似，结果显示，Durvalumab联合化疗患者的mOS为13.0个月，较Atezolizumab联合化疗患者(12.3个月)长0.7个月，ORR、中位无进展生存时间(median progression-free survival, mPFS)等其余疗效指标差异不大；Atezolizumab免疫相关不良反应发生率为39.9%，Durvalumab单抗为19.6%，这可能与IMpower133研究中患者存在安慰剂效应有关。值得肯定的是，CASPIAN和IMpower133研究均证实了免疫联合化疗可以使ES-SCLC患者OS延长，两个研究的OS绝对获益仅为2～3个月，这表明仅有一小部分人群从一线免疫治疗中获益。免疫单药联合化疗已经展示出积极效果，但2020年5月美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)更新的数据显示，Durvalumab＋Tremelimumab联合化疗方案并未使患者获得更好疗效。如何在免疫治疗基础上增加疗效还有待进一步探索。
2020年ASCO公布了PD-1单抗在ES-SCLC一线治疗中的研究数据，KEYNOTE 604研究探索了帕博利珠单抗(Pembrolizumab)联合依托泊苷和铂类对比单独化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期研究，Pembrolizumab联合化疗组和单独化疗组患者的PFS分别为4.5和4.3个月(HR＝0.75，P＝0.0023)，但由于该研究对α值做了拆分，OS预设的显著性水准为0.012，最终OS的P值为0.016，这提示在化疗的基础上联合Pembrolizumab并不能将PFS获益转化为OS的获益。ASCO大会同期展示了ECOG-ACRIN EA5161Ⅱ期研究评估了纳武利尤单抗(Nivolumab)联合一线标准化疗治疗ES-SCLC的结果，与单纯化疗比较，Nivolumab联合化疗可以改善ES-SCLC患者的PFS和OS。
PD-1/PD-L1抑制剂在SCLC维持治疗中的应用
NCT02359019是一项Ⅱ期多中心研究，探讨了Pembrolizumab在ES-SCLC维持治疗中的效果，45例经一线治疗后肿瘤缩小或稳定的ES-SCLC患者，给予最多2年的Pembrolizumab维持治疗，患者的mPFS和mOS分别为1.4和9.2个月，与既往SCLC维持治疗患者的生存数据相比无差异。此外，NCT02359019研究还对其中30例ES-SCLC患者的PD-L1表达情况进行了亚组分析，结果显示，PD-L1表达≥1%的8例患者的mPFS和mOS分别为6.5和12.8个月，这一结果提示PD-L1表达阳性组Pembrolizumab维持治疗有获益的趋势，但该研究样本量有限，还需要深入的临床研究支持。
2019年欧洲肺癌大会公布了免疫双药Nivolumab＋伊匹单抗(Ipilimumab)联合治疗挑战ES-SCLC维持治疗的研究结果，CheckMate451研究是一项随机、双盲Ⅲ期研究，834例接受一线标准治疗后疾病稳定的ES-SCLC患者入组，以1∶1∶1随机分配接受Nivolumab＋Ipilimumab、Nivolumab单药、安慰剂治疗，治疗维持2年或至疾病进展，主要研究终点为OS，随访时间为9个月，与安慰剂组比较，Nivolumab＋Ipilimumab组和Nivolumab单药组均未达到OS获益。虽然患者的OS没有改善，但与安慰剂比较，Nivolumab＋Ipilimumab组和Nivolumab单药组的PFS均得到延长，提示免疫维持治疗可能延缓疾病进展。有研究显示，放疗可以暴露新抗原，增强CD8＋T细胞抗肿瘤应答，放疗和免疫联合还可以改变肿瘤微环境，减少了髓源抑制性细胞的数量，解除对T细胞的免疫负性调控作用，这些研究均为放疗联合免疫治疗提供了理论基础。2019年美国展示了一项免疫联合放疗在SCLC维持治疗中的Ⅰ～Ⅱ期单臂研究，共21例一线接受含铂双药治疗后疾病稳定的ES-SCLC患者入组接受胸部放疗联合Nivolumab＋Ipilimumab治疗4个周期后，给予Nivolumab单药维持至疾病进展，主要研究终点为6个月无进展生存率，6个月无进展生存率提高20%视为具有临床意义，次要终点为1年生存率，该研究的6个月无进展生存率仅有24%，未达到预期的44%的无进展生存率，因此试验中止。但研究者认为，与Pembrolizumab单药和胸部放疗在ES-SCLC维持治疗中的OS比较，免疫联合放疗的OS还是取得了进步，免疫联合放疗的mOS长达11.7个月。放疗与免疫联合是一把双刃剑，抗肿瘤增强的同时也显现出更高的不良事件(adverse event, AE)发生率，免疫联合放疗研究中3级以上治疗相关AE发生率达61.9%。增效减毒的最佳联合模式仍需探索，期待更多放疗联合免疫的临床试验能填补这方面的空白。
PD-1/PD-L1抑制剂在SCLC二线及后线治疗中的应用
CheckMate032研究是一项Ⅰ～Ⅱ期试验，评估Nivolumab±Ipilimumab联合方案在晚期SCLC等多种实体瘤中的疗效。SCLC患者最初纳入非随机队列，患者非随机地接受Nivolumab单药或Nivolumab＋Ipilimumab方案，主要研究终点为ORR，Nivolumab单药组和Nivolumab＋Ipilimumab组ORR分别为11%和23%。基于早期治疗队列中较好的疗效，研究者后续进行了长期随访并进行了随机扩展队列研究。后期研究者更新了CheckMate032研究的2年OS数据，Nivolumab单药组和Nivolumab＋Ipilimumab组患者的2年生存率分别为4%和26%，中位缓解持续时间(duration of overall response, DOR)分别为17.9和14.2个月；扩展队列中，患者以3∶2随机分为单药组和Nivolumab＋Ipilimumab组，患者的ORR分别为12%和21%，与有关研究基本一致。免疫联合用药带来临床获益的同时，安全性也得到广泛重视。整体来看，双免疫联合组3～4级不良反应发生率为37%，高于免疫单药组(14%)，仅有3%患者因药物相关不良反应死亡。美国食品药品监督管理局批准Nivolumab用于SCLC二线或三线治疗。CheckMate331研究对比了Nivolumab与化疗(拓扑替康或氨柔比星)二线治疗SCLC的疗效，结果显示，Nivolumab组和化疗组患者的OS分别为7.5和8.4个月，ORR分别为13.7%和16.5%，PFS分别为1.4和3.8个月，Nivolumab未能战胜标准二线治疗。2019年中国临床肿瘤学会更新了CheckMate331试验中国患者亚组分析的数据，Nivolumab和化疗组患者的OS分别为11.5和7个月，ORR分别为20.6%和4.7%。不难看出，虽然在总体人群中Nivolumab未显示出优于化疗的效果，但在中国亚组中接受Nivolumab的患者相对于化疗组能获益更多。虽然亚组分析未提示有新的不良反应发生，但与CheckMate331研究中接受Nivolumab的总体人群相比，中国患者的不良反应发生率升高，Nivolumab相关3～4级不良反应在总体人群中为14%，中国亚组为23%。亚组分析的数据虽与整体人群数据有差异，但差异原因是种族相关还是样本量较小还有待进一步探究。
KEYNOTE028研究是一项关于Pembrolizumab治疗晚期SCLC的Ⅰb期研究，结果显示，Pembrolizumab在PD-L1表达阳性的复发ES-SCLC患者中有良好的抗肿瘤效果。Pembrolizumab的Ⅱ期试验KEYNOTE158研究以Ⅰ期试验为背景，评估了Pembrolizumab治疗包括晚期SCLC在内的多种类型肿瘤的疗效，共107例SCLC患者入组，研究未对PD-L1表达做限制，主要研究终点为ORR，Pembrolizumab单药治疗ORR为18.7%，1年的无进展生存率和总生存率分别为16.8%和40.2%，39%的患者PD-L1表达呈阳性(PD-L1>1%)，PD-L1表达阳性者较阴性者ORR更高(35.7%和6%)，PD-L1表达阳性患者的1年无进展生存率和总生存率分别为28.5%和63.1%，PD-L1阳性的SCLC患者可从Pembrolizumb获益更多。美国癌症研究协会2019年报告了对KEYNOTE028和KEYNOTE158研究最新数据的汇总分析结果，共有83例SCLC患者ORR达到19.3%，2例完全缓解，14例部分缓解，DOR未达到，研究者预估9例患者的DOR可能超过18个月；Pembrolizumab治疗患者的mPFS和mOS分别为2和7.7个月，汇总分析显示，Pembrolizumb对难治的晚期SCLC患者带来持久缓解和长期生存。2018年Durvalumab单药治疗复发性ES-SCLC的临床研究数据首次公布，患者的ORR为9.5%，疾病控制率为14.3%，1例经治耐药的患者疗效持续超过25.5个月。Durvalumab治疗的复发性ES-SCLC总体人群的mPFS和mOS分别为1.5和4.8个月，12个月的无进展生存率和总生存率分别为14%和27.6%，Durvalumab在ES-SCLC患者中展现出了一定疗效。
免疫检查点抑制剂面临的挑战
1．优势人群的相关探索：
免疫单药和免疫联合化疗在SCLC患者治疗中既有突破又有失利，挑选适合免疫治疗的人群可以提高患者的临床获益，规避治疗失败的风险。
在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者中，PD-L1和肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB)是两种重要的生物标志物，对筛选适合免疫治疗的患者有一定作用，例如在晚期驱动基因阴性的NSCLC一线治疗中，PD-L1≥50%的患者可选择单药Pembrolizumb治疗。有研究显示，不同于NSCLC，PD-L1在SCLC中的阳性表达并不高，PD-L1阳性表达率约10%～40%。另有文献报道PD-L1阳性表达率为66%。2019欧洲肿瘤内科学会年会公布的两项数据再次印证了这一结果，IMpower133和CASPIAN研究中，肿瘤细胞PD-L1表达阳性(PD-L1>1%)的患者均<6%，且PD-L1表达与PD-L1单抗疗效并无关。PD-L1表达与免疫单药疗效的相关性亦有争议，NCT02359019、KEYNOTE 028和KEYNOTE158研究均显示，可根据PD-L1表达水平不同筛选出Pembrolizumab治疗SCLC的获益人群；但CheckMate032研究结果则不支持PD-L1表达与免疫治疗疗效有关。因此，将PD-L1作为生物标志物仍面临许多挑战，PD-L1表达阳性截断值的判定尚无标准，PD-L1检测试剂和平台到目前为止也是多种多样，Pembrolizumb和Nivolumab的PD-L1检测试剂分别为Dako22C3和Dako28-2，Atezolizumab和Durvalumab则使用SP263检测抗体，检测抗体和平台的一致性研究亟需进行。
在CheckMate032研究中，TMB显示出筛选优势人群的价值，对组织标本进行全外显子测序，将TMB分为高表达组(≥248 mut/Mb)、中表达组(143～247 mut/Mb)和低表达组(0～143 mut/Mb)，结果显示，Nivolumab单药组中，TMB高、中和低表达组患者的ORR分别为46%、16%和22.2%；Nivolumab±Ipilimumab联合组中，高、中和低表达组患者的ORR分别为21.3%、6.6%和4.8%，TMB高表达组ORR明显获益更多，Nivolumab单药治疗和Nivolumab±Ipilimumab联合治疗的TMB高表达组患者1年生存率分别为62.4%和35.2%，高于单药治疗和联合治疗的低TMB表达组患者(分别为35%和26.1%)。Atezolizumab对TMB的探索却未得到同样结论，IMpower133研究首次在Ⅲ期研究中将血液肿瘤突变负荷(blood-based TMB，bTMB)作为预测免疫疗效的生物标志物进行分析，bTMB的获取较组织TMB获取更为便捷，且经OAK和POPLAR研究显示，bTMB与组织TMB具有一致性，但IMpower133研究亚组并未显示bTMB与疗效有关。现有研究结果均基于回顾性研究，样本量十分有限，检测方法、检测平台和截断值均未有统一标准，因此，TMB作为预测疗效的生物标志物还需要更多前瞻性的大样本研究支持。韩国的一项研究显示，DNA损伤应答(DNA damage response, DDR)与TMB有关，尤其是双链DNA断裂和单链DNA断裂与高TMB成正相关。TMB检测难度大、费用高，或许DDR可以代替TMB作为新的生物标志物也未可知。免疫调控因子种类多，调控通路复杂，单一生物标志物也许并非是筛选免疫优势人群、预测疗效的最佳选择，联合生物标志物可能成为未来探索的新方向。
2．联合方式的突破：
有研究表明，与肺鳞癌和腺癌比较，SCLC免疫微环境中肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes, TILs)和CD8＋TILs更少，抑制性FOXP3＋TILs高度浸润，这提示SCLC是一种冷肿瘤，免疫微环境差异可能影响SCLC对免疫治疗药物的应答，联合治疗可能是一种对抗冷肿瘤的策略。放射治疗可能增加抗原暴露，改变免疫微环境，为后续使用免疫检查点抑制增效。一项评估Tremelimumab和Durvalumab联合或不联合放疗的Ⅱ期临床试验还在进行(NCT02701400)，另一项研究ES-SCLC中Pembrolizumab与化疗联合±胸部放疗的研究还将动态评估PD-L1的表达，其结果不仅为免疫联合放疗提供参考还可能会为免疫生物标志物的选择提供新思路。聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶(poly ADP-ribose polymerase, PARP)抑制剂Olaparib和细胞周期检查点激酶1(cell cycle checkpoint kinase 1, CHK1)抑制剂Prexasertib会导致非特异性免疫途径STING/TBK1/IRF的激活，当PARP和CHK1抑制剂与PD-L1抑制剂联合使用时，PARP和CHK1抑制剂会增加肿瘤微环境中细胞毒性T细胞浸润，增强PD-L1抗体的抗肿瘤效应。因此，PARP抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗也未尝不是一种新的治疗选择。
目前公布的临床试验数据大多集中于ES-SCLC，局限期SCLC(limited-stage, LS-SCLC)仍以放化疗为基础的综合治疗为主，但免疫治疗的触角已经悄悄探入LS-SCLC的治疗领地。使用Atezolizumab维持治疗LS-SCLC患者的Ⅱ期ACHILES研究已经开始，LS-SCLC中Ⅲ期研究使用Durvalumab治疗的ADRIATIC研究(NCT03703297)也已经开始，ADRIATIC研究为针对同步放化疗后未进展的LS-SCLC患者应用Durvalumab联合Tremelimuma维持治疗的研究，目前还在进行中。Durvalumab和Pembrolizumab已经对LS-SCLC一线治疗发起挑战，Ⅱ期(NCT03585998)和Ⅰ期(NCT02402920)临床试验也已经开始。
总结与展望
SCLC治疗模式20年来主要以传统的化疗为主，如今免疫治疗的出现为SCLC患者带来曙光。IMpower133研究已经改变了SCLC一线治疗模式，CASPIAN研究为SCLC一线免疫联合化疗模式提供了新证据，但是如何选择合适的患者接受免疫治疗，免疫治疗合适的生物标志物是什么，免疫治疗应用的合适时机等问题仍悬而未决。免疫治疗在SCLC维持治疗和LS-SCLC患者治疗中能否再开辟希望之路令人期待。免疫治疗还有许多未知领域等待破冰，我们拭目以待。
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