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孟繁平教授：重视肝癌患者基础肝病管理探索肝癌合并自免疾病治疗策略

2023年04月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发性肝细胞癌（HCC）是恶性程度极高、预后较差的疾病，往往发现时患者已是中晚期，且预后不佳，５年总生存率仅有10%~18%^[1]。近年来，免疫检查点抑制剂在肝癌临床治疗中展现出较好疗效，并在逐渐改变肝癌治疗格局。为进一步了解晚期原发性肝癌免疫治疗的进展与应用潜力，本期特邀解放军总医院第五医学中心孟繁平教授进行权威分享与深度探讨，【肿瘤资讯】特此报道！

孟繁平

主任医师

解放军总医院第五医学中心感染病医学部
生物治疗二病区主任主任医师
北京大学医学部/解放军医学院/南方医科大学硕导
加拿大多伦多大学西奈山医院博士后
中华医学会北京肝病分会常委
中华医学会组织修复与再生医学分会干细胞与肝脏损伤修复学组委员
中国研究型医院感染病专业委员会委员
总后勤部首批优秀青年科技人才扶持对象
首都百佳青年医生
享受军队优秀专业技术人才二类岗位津贴
主持国自然，国家科技重大专项课题子课题，首都协同创新重点项目子课题等科研课题。
发表SCI文章30余篇，包括Gut，Gastroenterology，Cell metab，Nature cummincations,Immunity,STTT等。

亟待改变，我国肝癌合并基础肝病患者的免疫治疗现状

孟教授表示，肝癌患者大多合并基础肝病。在中国，85%的肝癌患者同时感染乙肝病毒（HBV），90%的肝癌患者同时合并肝硬化^[2]。因此对于肝癌合并慢性肝病患者而言，临床应主要考虑肝硬化引起的相关问题。

作为肝癌常见的合并症之一，肝癌合并肝硬化患者主要表现为肝脏功能减退和门静脉高压。其中，Child-Pugh评分在B级以上的肝脏功能减退者及高胆红素血症患者的肝脏功能较差；此外对于门静脉高压，特别是门静脉高压引起的食道胃底静脉曲张导致在治疗前或治疗中产生大出血的情况，均对肝癌患者治疗效果有较大影响，比如导致患者初始不可接受免疫治疗、已行免疫治疗者是否可继续治疗等问题。

众所周知，临床指南或免疫治疗药物说明书对于免疫治疗药物在肝癌患者中的临床应用，均以大型随机对照（RCT）临床III期研究入组的患者条件为推荐人群。此类患者的肝功能总体处于Child-Pugh评分B级以下、血清总胆红素＜50μmol/L，即肝脏功能较为良好。然而对于我国的肝癌合并肝硬化基础肝病患者而言，其在真实世界中的肝脏功能能满足该评估标准的人群并不多。以本中心的400余例肝癌患者为例，肝脏功能评分等于Child-Pugh B7级的患者占比超过50%，如果严格按照指南推荐和适应症的应用条件，至少一半以上的肝癌患者不符合免疫治疗药物适用范围，导致患者不能接受免疫治疗。因此，鉴于肝脏功能减退，包括高胆红素血症以及门静脉高压等对于肝癌初治患者的免疫治疗选择、免疫治疗中的影响及后续治疗决策，此类患者的治疗尤需关注。

任重道远，肝癌患者基础肝病的管理意义

随着临床对肝癌患者肝脏功能的愈发重视，肝癌患者进行局部或系统性治疗时，首先评估其肝脏功能是否满足治疗要求，其次在治疗过程中及时监测患者的肝脏功能变化，如果肝脏出现异常损伤，需及时暂停或者改变治疗方案。为何如此重视肝脏功能？

孟教授表示，从临床对于肝癌治疗的评价，就能反映出重视肝脏功能的意义。目前评估肝癌治疗方案最重要的两大指标分别为客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。在众多治疗方案中，特别是局部治疗策略的应用，使得患者可获得较好的ORR，即产生肿瘤的杀伤效果较强。但高效杀伤肿瘤细胞带来的高ORR，有时并不能转化为更具临床意义的OS。换言之，该治疗方案在杀死肝脏肿瘤细胞的同时，亦造成肝脏功能的严重损害，导致肝癌患者的实际生存时间缩短。

令人欣喜的是，IMbrave150研究^[3]的成功突破了既往不可切除的和晚期肝癌一线疗法的局限，奠定了中晚期肝癌系统性一线治疗地位。基于该项研究，临床发现保护肝功能对肝癌患者OS的延长意义重大，因此针对晚期、失去手术机会的肝癌患者，保护好肝脏功能为首位，治疗过程中杀死肿瘤处于第二位。所以，临床对于肝癌的治疗选择，特别是中晚期肝癌，一定要做好肝脏功能保护和杀死肿瘤细胞的平衡。第一，初始制定治疗方案时，积极的肝脏功能评估是必要的，如Child-Pugh评分、胆碱酯酶、凝血等功能的指标，实时监测肝脏功能的变化。此外，关注患者食道静脉曲张程度，以确定是否适合现有的局部免疫治疗或系统性治疗；第二，在治疗过程中需及时进行随访评估，包括患者的一般情况，如患者的食欲、体力、饭量、体重等一般情况的变化。另外，在治疗过程中肝脏功能储备的评估也尤为重要。若选择的治疗方案对患者的肝脏功能影响较大，即使肿瘤已得到较好的控制，但从远期生存来看，该种治疗方案也必须暂停或修改。所以，唯有两者的平衡才能保证患者最终取得长生存，让患者得到最大的收益。

不断探索，免疫治疗对合并基础肝病的肝癌患者的优势

孟教授表示，对比其他系统治疗如靶向治疗或化学药物治疗，免疫治疗最大的临床优势在于其副作用相对较小。从理论上来讲，化疗药物主要作用于快速分裂的肿瘤细胞，从而阻断肿瘤DNA的合成复制及增殖。因此正常组织中的造血系统、消化道系统易受化疗药物影响，不良反应的发生率较高，且有剂量依赖性。靶向药物则主要阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。但这些信号通路在人体的很多正常组中也广泛存在；而且不同通路间某些信号存在相互调控关系（Cross-talk），所以，靶向药物的不良反应发生率也非常高。

而众所熟知的免疫检查点抑制剂是指在免疫T细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子。肿瘤细胞会表达一些物质来激活免疫检点，后者一旦被激活就如同被踩下“刹车＂，使抗原不能被提呈至T细胞，阻断了肿瘤免疫环节中的提呈抗原过程，从而抑制T细胞的免疫功能得以存活。免疫检查点抑制剂的作用即是去掉T细胞上的“刹车”，让免疫功能得以恢复。从作用源头而言，免疫治疗只是激活了T细胞，对于其他的组织没有直接影响，因此免疫治疗较化疗和靶向药物治疗的不良反应小很多。

在临床实践中，免疫治疗药物早期以O药、K药等PD-1抑制剂为主，后续随着抗体Fc段经过改造的IgG1、IgG4亚型PD-1抑制剂的出现，免疫治疗的不良反应逐渐减少。仔细观察发现，既往对以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗相对未全面了解之时，免疫不良反应的发生率较高。经过近5年的发展，目前对免疫不良反应的认知，特别是以替雷利珠单抗为代表的Fc段改造后的免疫治疗药的出现，免疫相关不良反应几乎较为少见。即使发生相关不良反应，经过及时的诊断与处理，也不会对患者造成严重的损害。

CheckMate 040研究^[4]证实，Child- Pugh评分B级、C级患者可获益于免疫治疗；德国一项针对60余例Child-Pugh B级以上肝癌患者免疫治疗研究显示安全性良好；近期我国西安交通大学第一附属医院的专家团队报道，接受免疫治疗的Child-Pugh B级以上患者，其安全性与接受免疫治疗的肝脏功能良好的肝癌患者无异。这些数据都充分证实免疫治疗在特殊人群中应用的安全性。鉴于其良好的安全性优势，未来临床可针对存在慢性肝病基础的肝癌患者，尤其是肝脏功能较差，如Child- Pugh评分在B7以上、高胆红素血症，合并上消化道出血等肝癌人群进一步展开探索与研究，以期让更多的晚期肝癌的患者获得接受免疫治疗的机会，从而获得更优的疗效、更长的生存以及更佳的生活质量。

未来可期，替雷利珠单抗造福更多合并自身免疫疾病的肝癌患者

孟教授指出，在众多抗PD-1单克隆抗体中，替雷利珠单抗优势突出。其抗体Fc段经改造后，有效的减少了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）、补体依赖的细胞毒作用（CDC）等效应，即减少了Fc段吸引巨噬细胞、NK细胞、补体对免疫T细胞以及正常组织的损伤，有效降低免疫相关不良反应的发生，这一优势在合并自身免疫疾病的患者中体现得淋漓尽致。既往如牛皮癣、白癜风、强直性脊柱炎，风湿性关节炎，克罗恩病等自身免疫性疾病以激素治疗为主，目前发现这类疾病可视为一种自身免疫性损伤疾病，且发生机理差别较大。有的以嗜酸细胞过度活化为主，有的以巨噬细胞过度活化为主，有的以Th17细胞过度活化为主。相应的效应细胞因子也有所不同，如白介素12（IL12）、IL23、IL17及肿瘤坏死因子α（TNF-α）。所以，针对不同的效应细胞，不同的效应细胞因子进行阻断，则可取得非常好的临床疗效。此外，以替雷利珠单抗为代表的PD-1单抗在治疗过程中，除主要激活T细胞外，其Fc段的改造对不以T细胞过度活化为基础发病机制的自身免疫疾病，如仅是巨噬细胞的活化，或主要以IL12、IL17、IL23等为主的炎性因子的释放，则不会产生过度的异常激活，因此不会导致自身免疫性疾病加重。

孟教授还表示，尽管目前在自身免疫性疾病方面的研究较少，其带领的团队进行了些许尝试，如应用替雷利珠治疗合并牛皮癣、或合并强直性脊柱炎、或合并白癜风的肝癌患者。在合并强直性脊柱炎和合并白癜风的肝癌患者中，经观察发现免疫治疗未引起原有自身免疫性疾病的活化；而在部分合并牛皮癣患者的治疗中观察到，免疫治疗可能加重患者自身免疫性疾病的发展。未来对于合并自身免疫性疾病的肝癌患者，行免疫治疗时可针对不同的活化细胞以及相应的炎性因子进行选择，并在治疗过程中予以观察和随访，以期既能使接受免疫治疗的肝癌患者的病情得到控制，同时不加重原有自身免疫性疾病，为患者赢得更好的生存时间、保证生存质量。期待随着免疫治疗药物的不断发展，此类患者接受免疫治疗的前景更加光明！

参考文献

1. Wein Mann, Galle PR. Role of immunotherapy in the management of hepatocellular carcinoma: current standards and future direcions. Curr Oncol,2017,27(Suppl 3):S152-S164.
2. 林楠, 等. 肝癌射频消融联合脾切除治疗小肝癌合并肝硬化、脾功能亢进. 中华临床医师杂志（电子版）.2009,3(2):252-257.
3. Finn RS, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med.2020 May 14;382(20):1894-1905.
4. Thomas Yau, et al. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) combination therapy in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Results from CheckMate -040. Abstract and Poster #4012.

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