编译：Riesling
来源：肿瘤资讯
Abstract 9015 疗效预测：PD-L1表达水平与免疫检查点抑制剂的疗效关系 Poster Discussion Session; Displayed in Poster Session (Board #338), Sat, 8:00 AM-11:30 AM
评估KEYOTE-010研究中患者PD-L1的不同表达水平与PD-1抑制剂pembrolizumab疗效的关系
背景：KEYOTE-010研究结果去年前不久正式发表在Lancet杂志上，基于该研究，2015年10月美国FDA也批准该药用于PD-L1阳性的一线治疗进展后的晚期NSCLC治疗。该III期研究入组了一线进展后（一线化疗患者，需接受≥2周期含铂双药化疗），PD-L1表达阳性患者（阳性定义，IHC检测肿瘤阳性细胞比例（TPS）≥1%,22C3抗体检测）。结果显示，PD-1抑制剂pembrolizumab（pembro）对比docetaxel（doce）用于一线治疗失败后的晚期NSCLC治疗，可以显著延长患者的总生存（OS）：2 mg/kg 剂量组，P = 0.0008；10 mg/kg 剂量组，P <0.0001。
方法：入组患者1:1:1随机分配到3个试验组：pembro 2mg／kg；pembro 10mg／kg；doce 75 mg/m2；Q3W，用药时长24m，直至进展或不能耐受的毒性。分层因子：PD-L1 TPS 1%-49% vs 50%。主要研究终点：OS和PFS；次要研究终点：ORR。
结果：研究共筛查2,222例患者，其中33.6%的患者TPS<1%不符合入组条件。最终入组1,034例患者。TPS为1%-24％、25%-49%、50%-74%、≥75%的患者比例分别为45.6%、11.6%、15.3%、27.5%。多西他赛组的疗效与患者TPS无相关性。pembro 组，OS、PFS和ORR与TPS相关，其中TPS≥75%的患者疗效最好。不同的TPS分组中，接受pembro治疗的患者，OS均优于接受多西他赛的患者。研究具体结果见下表。
结论：PD-L1表达水平与pembro疗效相关，而与多西他赛疗效无关。无论患者PD-L1表达阳性的患者（TPS≥1%），无论其表达水平高低，接受pembro治疗的OS均优于多西他赛。（临床试验编号NCT01905657）
Abstract 9017 疗效预测：突变负荷与免疫检查点抑制剂的疗效关系 Poster Discussion Session; Displayed in Poster Session (Board #340)Sat, 8:00 AM-11:30 AM
肺癌患者肿瘤突变负荷（total mutation burden，TMB）与PD-1／PD-L1抑制剂疗效的关系
背景：免疫检查点抑制剂，如nivolumab和pembrolizumab已经获得FDA批准上市用于晚期肺鳞癌和非鳞非小细胞肺癌。然而，仅以PD-L1表达水平作为疗效预测因子仍然充满争议（如检测方法的规范化和cut-off值的界定）。因此，非常有必要进行更为全面的预测因子探寻。
方法：本研究对患者石蜡标本（FFPE）进行全基因组分析。TMB（mutations／Mb）定义为：每Mb碱基对中，体细胞、编码区的碱基替换和缺失数目。采用4分为法进行分组，最高四分为的患者定义为TMB-high。同时还采用算术模型将患者分为微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI-H）和稳定MS（MSS）组。
结果：不同组织类型肺癌患者，TMB无显著差异，但本研究入组患者平均TMB为7.3，高于大样本数据库中患者的平均水平（60,000+个样本）。合并已知驱动基因的患者，TMB较低，但BRAF和KRAS突变的患者例外。5,895例患者中，22例（0.4%）患者为MSI-H，5,849（99%）患者为MSS。22例MSI-H患者中，21例具有较高的TMB，其中9例腺癌、7例NSCLC-NOS、5例鳞癌、1例SCLC。BRCA1，BRCA2和POLE富集在具有较高TMB的患者中。11,662例肺癌患者中，85例（0.7%）患者PD-L1基因扩增。患者的TMB与PD-1/PD-L1抑制剂疗效的关系将会在大会公布。不同组织学类型和突变类型患者的TMB分布如下表。
结论：不同组织学类型的肺癌患者TMB相当，但在合并有已知驱动基因的患者，TMB较低（KRAS和BRAF突变型患者例外）。MSI-H与高TMB强相关。在全基因组水平对患者TMB、MSI状态、PD-L1扩增状态以及已知驱动基因状态进行全面分析，将帮助我们探寻免疫检查点抑制剂和靶向治疗最佳的预测生物标志物。
＊小结：IASLC在最近发布的2015年肺癌年度进展报告中认为，在众多肺癌研究进展中，年度桂冠当属免疫检查点抑制剂，多项肺癌相关免疫治疗的临床试验结果在去年公布， FDA也在一年之内获批了两个PD-1单抗，nivolumab和pembrolizumab。然而，我们也注意到，实际上只有20%左右的患者能真正从免疫治疗中获益。因此，如何确立最佳的疗效预测生物标志物，富集真正获益的人群是当前的研究重点。Abstract 9015和Abstract 9017均为分别从PD-L1 表达和肿瘤突变负荷两个方面来探寻其与免疫检查点抑制剂疗效的关系。尽管 PD-L1 表达水平似乎是一个很有前景，目前应用较多的预测因子，但目前还存在一些不确定性：一方面不同的研究结果，PD-L1 表达水平的预测作用不一致；另一方面，PD-L1 IHC检测的最佳抗体选择、阳性与阴性cut-off值的确定、PD-L1 在免疫细胞和肿瘤细胞上表达与疗效的相关性、PD-L1 表达的异质性等问题仍待解决。另外，肿瘤突变负荷与免疫检查点抑制剂疗效的关系也是一个重要研究方向。如何整合所有的可能预测因子，依然需要艰辛的探索。
Abstract 9016 免疫联合：PD-1抑制剂联合化疗在晚期NSCLC一线治疗的探索 Poster Discussion Session; Displayed in Poster Session (Board #339), Sat, 8:00 AM-11:30 AM
KEYNOTE-21研究队列A-C初步数据汇报：PD-1抑制剂pembrolizumab（pembro）联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗
背景：PD-1抑制剂pembro在经治晚期NSCLC的试验中显示了很好的疗效，KEYNOTE-21研究队列A-C旨在评估pembro联合不同化疗方案用于晚期NSCLC的一线治疗。
方法：研究入组初治晚期EGFR／ALK野生型NSCLC患者，PS评分 0－1分。患者随机分配到A－C3个研究队列。
A组：pembro（2或10mg／kg）联合紫杉醇卡铂（NSCLC）4周期，pembro维持；
B组：pembro（2或10mg／kg）联合紫杉醇卡铂＋贝伐单抗BEV（腺癌）4周期，pembro＋BEV维持；
C组：pembro（2或10mg／kg）联合培美曲塞卡铂（腺癌）4周期，pembro维持。
结果：截至2015-12-16，共74例患者接受治疗（A25；B25；C24），中位随访时间12m（A13；B9；C16）. C组1例患者在接受第1周期治疗时发生计量限制性毒性（DLT，3度皮疹）。3－4度治疗相关不良事件（AE）发生率分别为：A36%，B46%；C42%；最常见的AE为AST升高（C组3例）、贫血（A、C组各2例）、中性粒细胞减少（A、B组各2例）、粒缺性发热（A、B组各2例）。1例治疗相关性死亡（B组，心包积液）。截至目前，仍有24例在接受治疗。
分别评估各组不同PD-L1表达水平、不同pemro剂量与患者的疗效，见下表。
结论：pembro联合化疗用于初治晚期NSCLC的一线治疗是可行的，疗效持续。患者的疗效与PD-L1表达水平和pembro剂量无相关性。目前研究仍在进一步随访阶段。培美曲塞＋铂类＋／—pembro的III期临床试验正在入组（NCT02039674）。
Abstract 3001 免疫联合：PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂Oral Abstract Session, Sat, 1:15 PM-4:15 PM
CheckMate 012研究：nivolumab（nivo；N）联合ipilimumab（ipi；I）一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的安全性及临床疗效观察
背景：nivolumab（nivo；N）+ipilimumab（ipi；I）已获批应用于治疗晚期黑色素瘤且在多种实体瘤中显示具有临床疗效和可控的安全性特征。CheckMate 012是一项研究nivo单药或联合其他治疗手段用于晚期非小细胞肺癌（adv NSCLC）一线治疗的临床试验；为了最大程度提高安全性和提高药物间协同作用研究团队制定了N+I给药方案，并报道了最新的研究结果，包括肿瘤生长动态过程（TGD）模型。
方法：148位不限肿瘤组织类型的NSCLC患者按N+I方案（mg/kg）的剂量不同分为4组（如表）。主要研究目的是安全性；次要研究目的是ORR(RECIST v1.1)以及24周的PFS率；探索性研究重点为OS及根据PD-L1表达观察治疗疗效。基于由个体肿瘤评估产生的肿瘤生长动态（TGD）模型评价N+I疗效；在组间比较12周时模型预测的肿瘤缩小情况。
结果：治疗相关不良事件（TRAEs）和特定部位治疗相关不良事件（Select TRAEs）都在可控制范围内（如表），nivo+ipi联合使用组与nivo单药组因TRAEs而中止治疗的患者比率无显著性差异（10%），nivo+ipi联合使用无发生治疗相关死亡事件。不同给药方案组间，ORR（客观缓解率）比率范围从13%-39%（如表），中位应答持续时间并未统计获得。通过比较PD-L1表达与应答间的相关性发现：表达有PD-L1的肿瘤能从本治疗中获益更多。肿瘤生长动态过程监测提示：N3+I1的给药方案相比于nivo单药和任一种N1的给药方案在使肿瘤缩小方面有更强的效力。综合效力、安全性、肿瘤动态生长过程等方面考虑，N3 Q2W + I1 Q6W的给药方案可作为进一步研究评估的方案。
结论：N+I的联合一线治疗具有临床效力和可控的安全性。关于此治疗方案对于不同肿瘤状况分类（组织型、EGFR表达，抽烟状况，PD-L1的表达等）的最新安全性、有效性和肿瘤生长动态过程数据将会进一步呈现。（临床试验编号：NCTO1454102）
Abstract 100 免疫联合：PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂 Clinical science Symposium Sat, 8:00 AM-9:30 AM
CheckMate032研究：Nivolumab（N）单药或联合Ipilimumab（I）用于复发性SCLC治疗
背景：一线含铂双药化疗耐药后的SCLC患者，缺乏有效的后续治疗方案。N已经批准用于经治后NSCLC，N＋I联合方案，在其他瘤种中显示了较好的疗效。CheckMate032研究旨在评估N＋／－I用于晚期肿瘤（包括SCLC）。
方法：晚期SCLC一线或多线含铂双药化疗失败后，无论PD-L1表达水平，均可以入组。患者随机分配接受N单药（3mg／kg，Q2w）或N＋I联合方案（N1 mg／kg +I 3 mg／kg或N3 mg／kg +I 1 mg／kg，Q3w，4周期后，N3mg／kg，Q2w维持）。主要研究终点：ORR；次要研究终点：安全性、OS、PFS和标志物分析。
结果：共入组180例患者，N3单药组80例，N1+I3组47例；N3+I1组53例。入组N3和N1+I3两组中的127例患者，56%的患者接受过二线或以上治疗，30%患者铂类耐药。患者的疗效如下表。
患者的疗效与PD-L1表达水平和是否铂类耐药无关。3-4度治疗相关不良事件（TRAEs）在N3组发生率为11%，N1+I3组为32%；两组中各有5%和13%因TRAEs中断治疗。N1+I3组发生1例治疗相关性死亡（重症肌无力）。
结论：在经治晚期SCLC中，N和N＋I联合治疗均显示出较好的疗效，毒性可管理，联合治疗组毒副反应更严重。大会上将更新既往治疗线数与患者OS的关系，同时将分析生物标志物与N3或N1＋I3疗效的关系。N3＋I1组的疗效和安全性也将在大会上展出。（临床试验编号：NCT01928394）
＊小结：免疫治疗是晚期经治的 NSCLC 治疗领域的一个重要进展，也是NSCLC二线标准治疗方案。Abstract 9016，Abstract 3001和Abstract 100均为免疫联合治疗的研究。免疫检查点抑制剂未来的主要研究方向为：1. 在晚期肺癌一线治疗的探索；2. 免疫治疗在早期 NSCLC（Ⅰ-ⅢA 期）的探索；3. 拓展至其它肺部恶性肿瘤，如 SCLC、胸膜间皮瘤和胸腺癌；4. 联合用药：免疫治疗联合化疗、联合其它免疫检查点抑制剂（如CTLA-4 抑制剂和杀伤细胞免疫球蛋白样受体 KIR 抑制剂）、免疫联合靶向治疗；5. 最佳预测标志物的探索。
Abstract 9025 CheckMate 017/057后续数据分析Poster Session (Board #348), Sat, 8:00 AM-11:30 AM
背景：CheckMate 017和CheckMate 057分别在肺鳞癌和非鳞非小细胞肺癌中进行了Nivolumab (nivo) 对比 docetaxel (doc)，本研究公布了两个试验的生存更新数据，并探索性分析了患者基线时的血浆细胞因子水平与患者OS的关系（分鳞癌和非鳞癌两组，以18-m随访数据为截点）。以细胞因子水平的中位值划分为高低两组。
结果：CheckMate017研究中，nivo和doc两组的中位OS分别为9.2m和6.0m（18-m OS: 28% vs 13%; HR: 0.62 [0.48, 0.81]; P= 0.0004）。CheckMate057研究中，nivo和doc两组的中位OS分别为12.2m和9.4m (18-mo OS: 39% vs 23%; HR: 0.72 [0.60, 0.88]; P= 0.0009)。在非鳞癌患者中，PD-L1阳性的患者，nivo的疗效更佳；而在鳞癌患者中，PD-L1表达与否与nivo的疗效和患者的预后无关。初步分析提示，患者细胞因子水平与OS相关，具体数据如下表。
结论：在NSCLC二线治疗中，nivo优于doc。回顾性分析提示患者继续血浆的细胞因子水平与患者的预后相关，该研究需前瞻性研究证实。
Abstract 9038 Nivolumab用于脑转移患者 Poster Session (Board #361), Sat, 8:00 AM-11:30 AM
Nivolumab用于伴有中枢神经系统（CNS）转移的晚期NSCLC患者
背景：约20-40%晚期NSCLC合并有脑转移，这类患者通常预后较差（mOS约为7m）。通过回顾性分析Nivolumab在NSCLC临床试验中的患者数据（Check063、017、057），分析入组患者中合并有基线脑转移（BL）的患者，评估Nivolumab用于BL患者的疗效和安全性，同时对比CheckMate017和CheckMate057试验中，BL患者接受Nivolumab或多西他赛治疗的疗效。
方法：CheckMate063、017、057三个研究中，接受Nivo治疗的BL患者数分别为n＝3，9，34，汇总分析这类患者的临床特征，用药安全性和CNS进展情况。比较Check017、057研究中BL患者接受nivo或多西他赛治疗后的OS差异。
结果：三个研究中，接受Nivo治疗的BL患者共46例，74%的患者入组前接受过CNS放疗；85%患者有至少2个颅外病灶。中位随访时间为8.4m（Range：0.3－23.4）；中位治疗时间为2.3m（N＝45，1例患者未接受治疗，Range：0.03－23.3）。治疗相关（TR）的不良事件（AE）发生率为67%，其中3-4度AE发生率为7％，无治疗相关性死亡。5例（11%）患者发生CNS的TRAEs，均为1-2度AE（感觉异常2例；眩晕、嗜睡、震颤各1例）。截至疾病进展或最后一次影像学评估，33%患者CNS未进展（稳定或缩小）；52%患者CNS未明确进展（15%患者未行CNS影像学评估）。在Check017研究中BL的患者，接受Nivo（n＝9）和多西他赛（n＝8），mOS分别为4.99m和3.86m。在Check057研究中BL的患者，接受Nivo（n＝34）和多西他赛（n＝34），mOS分别为7.61m和7.33m（HR＝1.04，95%CI：0.62-1.76）。
结论：合并有脑转移的晚期NSCLC患者，接受Nivo的耐受性可，毒性较低。1/3的患者，在疾病进展或最后一次影像学评估是，未发生CNS进展。在晚期鳞癌和非鳞NSCLC中，合并脑转移的患者，接受Nivo或多西他赛治疗后，mOS相当。会议壁报上将进一步展示，基线合并脑转移和无脑转移患者的OS和CNS进展率对比；此外还将报道CheckMate012研究中入组前未进行脑局部治疗的脑转移患者，使用Nivo的疗效和安全性。（临床试验编号：NCT01721759; NCT01642004; NCT01673867）
Abstract 3059 Nivolumab给药方式的安全性分析Poster Session (Board #381), Sun, 8:00 AM-11:30 AM
CheckMate153研究：对比Nivolumab不同的静滴时间（30min vs 60min）与患者不良反应的关系
背景：Nivolumab已经批准用于多种晚期实体瘤（肺癌、肾癌和黑色素瘤）的治疗，在本研究中，比较Nivolumab的滴注时长与其安全性的关系。
方法：入组一线或以上进展的晚期患者，主要研究终点：3-4度和5度治疗相关不良事件（TRAEs）发生率。患者接受Nivolumab （3mg／kg，IV，Q2W）；静脉滴注时间为60min或30min。对比不同滴注时长与Nivolumab毒性的关系，同时进行整体人群和老年、PS评分较差的亚组人群分析。
结果： Nivolumab 30min或60min 给药组的人数分别为322例和355例，两组患者的基线特征平衡，中位随访时间6个月。
对比30min和60min 给药组：
TRAEs（3-4度）发生率分别为53%（11%）和51%（12%）。
3-4度主要TRAEs发生部位为（主要AE定义为≥2%患者发生）：肺（3%和2%）、肝（2%和3%）、胃肠（2％和2%）。
输液反应（3-4度）发生率分别为：3%（<1%）和2%（<1%）。
主要不良反应及发生率总结如下表。
Infusion reaction：输液反应；Hypersensitivity超敏反应；Infusion-related reaction输液相关反应；Anaphylaxis过敏症；Bronchospasm支气管痉挛。
大会上将进一步公布药物安全性和药代动力学数据。
结论：Nivolumab 3mg／kg 30min静脉滴注与60min安全性相当，输液相关反应发生率较低。
Abstract 3022 免疫联合放疗Poster Discussion Session; Displayed in Poster Session (Board #344), Sun, 1:00 PM-4:30 PM,
I期临床研究：Ipilimumab（IPI）联合高剂量立体定向放疗（SBRT）的安全性和疗效探索及相关血清免疫细胞分析
背景：动物模型研究提示IPI联合SBRT可以取得很好的肿瘤控制率。该I期临床研究旨在探索IPI联合SBRT的最大耐受剂量（MTD）和初步疗效探索。
方法：IPI3mg／kg（q3W）4周期，并给予同步(C1D2)或序贯(C2D7) SBRT，依据SBRT不同分为5组：G1，同步肝照射50Gy／4f；G2，序贯肝照射50Gy／4f；G3，同步肺照射50Gy／4f；G4，序贯肝照射50Gy／4f；G5，序贯肺／肝照射60Gy／10f。采用3+3剂量爬坡方式确定MTD。同步收集患者血液标本，采用流式细胞术分析：CD8+ 细胞总数[CD3+CD8+]，CD4+效应T细胞[CD4 Teffs :CD3+CD4+FOXP3-]， CD4+ T调节细胞[CD4 Treg : CD3+CD4+FOXP3+CD127-/lo].
结果：35例患者接受IPI治疗，31例完成SBRT。入组患者最常见的组织学类型为：8例NSCLC，3例肉瘤，3例结直肠癌，3例肾癌。观察到2例剂量限制性毒性（DLT）：G1，3度胰腺炎和脂肪酶升高；G2，3度胆红素和AST升高。13例（37%）患者发生3度不良事件（AE），其中2例患者因无法耐受出组。大部分AEs是自限性的，患者不需要住院处理。31例患者接受了放射野外的影像学评估。3例患者PR，7例（23%）患者获得临床获益（clinical benefit，CB＝CR，PR或SD≥6个月）。
血清免疫细胞分析：
1. CD8:CD4 T细胞比例升高（SBRT治疗后 vs 治疗基线）： CB组（4/4）：non-CB组（1/7），P < 0.05.
2. 接受肝区SBRT照射的患者相比于肺照射的患者，更高比例的CD8+T细胞表达 ICOS, GITR, and LAG3，P < 0.05。
结论：IPI（3mg／kg）联合SBRT是安全可行的，显示了初步的临床疗效。血清学分析提示患者表现为不同的免疫激活状态。（临床试验编号：NCT02239900）
苏公网安备32059002004080号
