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【2023 ELCC】国际视角漫谈：小细胞肺癌治疗新方向

2023年04月10日

编译：MJ

广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者预后较差，且长期以来，其治疗手段未能有重大突破。铂类化疗药物（卡铂或顺铂）联合依托泊苷是ES-SCLC的标准治疗方案。2002年，日本的一项Ⅲ期研究（JCOG 9511）在174例日本患者中发现，相较于依托泊苷联合顺铂（EP），伊立替康联合顺铂（IP）方案可改善ES-SCLC疗效反应，并延长患者生存时间。然而，2009年，在北美人群开展的SWOG S0124研究未发现IP方案能给ES-SCLC患者带来更多的生存获益。

随着免疫治疗时代的到来，Ⅲ期CASPIAN研究证实在EP方案的基础上，联合度伐利尤单抗虽然只能将ES-SCLC患者中位总生存期（OS）延长2.4个月（12.9个月 vs 10.5个月，HR=0.71，P=0.0003），但可显著提升其3年生存率（17.6% vs 5.8%），且具有“免疫治疗长拖尾效应”，提示ES-SCLC患者仍有长期生存的希望。

改善SCLC免疫治疗效果的探索

虽然PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗可延长ES-SCLC患者生存，但约90%的SCLC患者无法从免疫治疗中获益，提示SCLC本质上仍是一种“免疫抵抗”型肿瘤。如何改善大多数患者对免疫治疗的疗效反应，值得研究者进一步探索。

有学者基于转录组学对SCLC患者进行分群，Rudin等人提出可基于4种关键的转录因子（ASCL1、NeuroD1、YAP1和POU2F3）表达水平，将SCLC患者分为4个亚群，并以此预测患者预后和免疫治疗反应，但仍需要开发更有效的治疗药物，以改善SCLC患者预后。

除了PD-1/PD-L1抑制剂，联合其他免疫检查点抑制剂（ICI）或许可改善SCLC患者生存。然而，CASPIAN以及SKYSCRAPER2研究分别证实，在化疗的基础上联合CTLA-4或TIGIT抑制剂未能延长患者生存时间。

除此以外，Tarlatamab是新近研发的一种双特异性T细胞募集调节剂，可结合SCLC细胞表面DLL3和T细胞表面CD3，诱发T细胞介导的肿瘤细胞裂解，在Ⅰ期临床研究中展现出改善患者预后的潜力。联合靶向DNA损伤修复通路和表观遗传修饰药物或许也是改善SCLC预后的潜在方法。

抗原递呈和T细胞募集

在SCLC免疫抵抗的原因方面，有研究者提出肿瘤细胞表面MHC-I表达下调是导致SCLC成为“免疫沙漠”的原因之一，这一观点在一项纳入31例患者的小规模队列中得到证实。这一研究结果也提示了抗原递呈和T细胞募集、活化在SCLC免疫治疗中的重要作用。与之类似，接受Tarlatamab治疗的患者客观反应率（ORR）虽然仅为23%，但中位反应时间（DoR）和中位无进展生存期（PFS）均超过1年，正在进行的更大规模研究正在确认Tarlatamab的疗效。

细胞周期调控

SCLC通常因为基因突变等原因，丢失细胞周期关键调节蛋白P53和RB1的表达。因此，SCLC或许对细胞周期控制有不错的疗效反应，许多相关药物如PARP抑制剂、WEE1抑制剂等正在进行抗肿瘤活性评估。有基础研究发现，WEE1抑制剂（AZD1775）可导致SCLC细胞发生G2/M期阻滞，激活cGAS/STING、Ⅰ型和Ⅱ型干扰素通路，并通过促进CD8+细胞毒性T细胞浸润诱导免疫应答，提示细胞周期调控类药物可与免疫治疗发挥协同抗肿瘤作用。

表观遗传修饰学修饰

SCLC中赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1）高表达，并与MHC-I表达下调及免疫抵抗相关。靶向抑制LSD1可激活干扰素信号通路，诱导肿瘤的固有免疫原性，恢复MHC-I表达，并改善SCLC免疫反应性，证实了表观遗传学修饰在SCLC MHC-I表达及免疫治疗反应中的重要性。

抗体偶联药物曙光初现

抗体偶联药物（ADC）已在乳腺癌等领域展现出不俗的抗肿瘤活性。在SCLC方面，抗DLL3、抗CD56、抗TROP2及抗CD276等ADC药物正在进行临床活性评估，其中抗DLL3 ADC最终因不良反应较重而宣布临床试验失败，但不是因为抗肿瘤活性不足。2021年ESMO会议公布一项Ⅰ期临床试验数据，该研究在多种实体瘤中评估抗CD276（B7-H3）ADC（DS-7300）的有效性和毒性反应，发现其对SCLC患者具有一定临床活性。

免疫治疗可改善SCLC患者预后，但仅有一小部分患者对免疫治疗有疗效反应，肿瘤细胞表面缺失MHC-I表达可能是SCLC患者免疫抵抗的重要原因。
Tarlatamab、细胞周期调控及表观遗传修饰靶向药物可通过促进SCLC抗原递呈，激活抗肿瘤免疫，与免疫治疗发挥协同抗肿瘤作用。

其他治疗策略如ADC类药物可能也是改善SCLC患者预后的潜在手段。

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